O mimetismo molecular é a posibilidade teórica de que a similitude de secuencia entre péptidos alleos e do propio organismo sexa suficiente para orixinar a activación cruzada inmunitaria de células T ou células B autorreactivas por péptidos derivados de patóxenos. A pesar da prevalencia de varias secuencias de péptidos que poden ser tanto de natureza allea coma propia, só uns poucos residuos cruciais poden activar un determinado anticorpo ou TCR (receptor de célula T). Isto salienta a importancia da homoloxía estrutural na teoría do mimetismo molecular. Despois da activación, estas células T e B específicas "mimetizadoras de péptidos" poden ter reaccións cruzadas con autoepítopos, o que causa unha patoloxía no tecido (autoinmunidade). O mimetismo molecular é unha das varias maneiras polas cales se pode provocar a autoinmunidade. Un evento de mimetismo molecular é máis que un epifenómeno malia a súa baixa probabilidade, e estes eventos teñen graves implicacións no comezo de moitos trastornos autoinmunes.
Unha posible causa de autoinmunidade, o fallo no recoñecemento dos antíxenos propios como tales, é unha perda da tolerancia inmunolóxica, a capacidade do sistema inmunitario de discriminar entre o propio e o non-propio. Outras posibles causas son as mutacións que controlan a morte celular programada ou produtos ambientais que danan os tecidos diana, causando así unha liberación de sinais de alarma inmunoestimulatoria. O aumento dos coñecementos no campo da autoinmunidade tivo como resultado unha diagnose máis frecuente de doenzas autoinmunes. Os datos resultantes mostran que as doenzas autoinmunes afectan aproximadamente a 1 de cada 31 persoas na poboación xeral. Estes avances no coñecemento levaron tamén a unha maior caracterización do que é a autoinmunidade e como se pode estudar e tratar. Nos últimos tempos fixéronse máis investigacións sobre as vías nas cales pode producir a autoinmunidade, unha das cales é o mimetismo molecular. O mecanismo polo cal os patóxenos teñen secuencias de aminoácidos similares ou unha similar estrutura cristalina tridimensional de epítopos inmunodominantes segue sendo un enigma.
Tolerancia inmunolóxica
A tolerancia é unha propiedade fundamental do sistema inmunitario. A tolerancia implica poder discriminar o non-propio, o cal é a capacidade do sistema inmunitario normal de recoñecer e responder a antíxenos alleos, pero non aos antíxenos propios. A autoinmunidade desencadéase cando se rompe esta tolerancia ao antíxeno propio. A tolerancia nun individuo é normalmente establecida na etapa fetal. Isto coñécese como tolerancia materno-fetal, na cal as células B que expresan receptores específicos para un determinado antíxeno entran na circulación do feto en desenvolvemento a través da placenta.
Unha vez que se forman as pre-células B na medula ósea, maduran na propia medula ósea. Aquí é onde se orixina a primeira vaga de tolerancia. Dentro da medula ósea, as pre-células B encontran varios antíxenos propios e alleos alí presentes chegados desde os sitios periféricos a través do sistema circulatorio. Dentro do timo, as pre-células T sofren un proceso de seleción no cal deben seleccionarse positivamente e deberían evitar a selección negativa. As células B que se unen con baixa avidez aos receptores MHC propios son seleccionadas positivamente para a maduración, as que non, morren por apoptose. As células que sobreviven á selección positiva pero se unen fortemente a autoantíxenos son seleccionadas negativamente tamén por indución activa da apoptose. Esta selección negativa coñécese como deleción clonal, un dos mecanismos para a tolerancia das células B. Aproximadamente o 99 % das pre-células B dentro do timo son seleccionadas negativamente. Só aproximadamente o 1 % son seleccionadas positivamente para madurar.
Porén, hai só un repertorio limitado de antíxenos que as células T poden encontrar no timo. A tolerancia da célula T debe producirse despois na periferia despois da indución da tolerancia das células T no timo, xa que nos tecidos periféricos poden atoparse un grupo de antíxenos máis diversos. Este mesmo mecanismo de selección negativa e positiva que ten lugar en tecidos periféricos coñécese como anerxia clonal. O mecanismo da anerxia clonal é importante para manter a tolerancia a moitos antíxenos autólogos. A supresión activa é outro mecanismo coñecido de tolerancia da célula T. A supresión activa implica a inxección de grandes cantidades de antíxenos estraños en ausencia dun adxuvante que orixina un estado sen capacidade de resposta. Este estado é despois transferido a un recipiente virxe desde o doante inxectado para inducir un estado de tolerancia no receptor.
A tolerancia tamén se produce nas células B. Hai varios procesos que causan a tolerancia das células B. Igual que nas célula T, a deleción clonal e a anerxia clonal poden eliminar fisicamente clons de células B autorreacivas. A edición de receptores é outro mecanismo para a tolerancia de células B. Isto implica a reactivación ou mantemento da recombinación V(D)J na célula, que orixina a expresión de nova especificidade de receptor por medio de rearranxos da rexión xénica V, que crearán variacións nas cadeas pesada e lixeira das inmunoglobulinas (Ig).
Autoinmunidade
A autoinmunidade pode definirse simplemente como excepcións ás "regras" da tolerancia. Por estas excepcións, pode xerarse unha resposta inmunitaria contra células ou tecidos propios. Estes mecanismos considéranse xeralmente intrínsecos. Porén, hai mecanismos patóxénicos para a xeración dunha doenza autoinmune. Os patóxenos poden inducir a autoinmunidade pola activación policlonal de células B ou T, ou polo aumento da expresión de moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de clase I ou de clase II. Hai varias maneiras polas cales un patóxeno pode causar unha rsposta autoinmune. Un patóxeno pode conter unha proteína que actúa como mitóxeno para fomentar a división celular, causando así a produción de máis clons de células B ou T. De xeito similar, unha proteína patóxena pode actuar como superantíxeno que causa unha activación policlonal rápida de células B ou T. Os patóxenos poden tamén causar a liberación de citocinas, o que ten como resultado a activación de células B ou T, ou poden alterar a función dos macrófagos. Finalmente, os patóxenos poden tamén expoñer as células B ou T a determinantes crípticos, que son determinantes de antíxenos propios que non foron procesados e presentados suficientemente no seu momento como para crear tolerancia e desenvolver as células T no timo, e preséntanse na periferia onde se produce a infección.
O mimetismo molecular non foi recoñecido ata a década de 1970 como outro mecanismo polo cal un patóxeno pode xerar autoinmunidade. O mimetismo molecular defínese como ter estruturas similares compartidas por moléculas codificadas en xenes non similares ou polos seus produtos proteicos. O patóxeno e o hóspede poden compartir a secuencia linear de aminoácidos ou a disposición conformacional do epítopo inmunodominante. Isto coñécese como "reactividade cruzada" entre o antíxeno propio do hóspede e os epítopos inmunodominantes do patóxeno. Entón, xérase unha resposta autoinmune contra o epítopo. Debido a epítopos con homoloxía de secuencias similar entre o patóxeno e o hóspede, as células e tecidos do hóspede asociados coa proteína son destruídos como resultado dunha resposta autoinmune.
Probabilidade de eventos de mimetismo molecular
O requisito para que produza mimetismo molecular é a compartición dun epítopo inmunodominante entre o patóxeno e a secuencia propia inmunodominante xerada por unha célula ou tecido. Porén, debido á variación de aminoácidos entre diferentes proteínas, o mimetismo molecular non debería darse desde o punto de vista da probabilidade. Supoñendo que se usan cinco ou seis residuos de aminoácidos para inducir unha resposta de anticorpo monoclonal, a probabilidade de que con vinte aminoácidos dúas proteínas sexan idénticas en seis residuos consecutivos é de 1 de cada 206 ou 1 de cada 64.000.000. Porén, hai probas documentadas de que hai moitos eventos de mimetismo molecular. Isto é así porque tamén se observa similitude entre os proteomas de humanos e patóxenos, en vez de só entre proteínas seleccionadas de humanos e patóxenos.
Para determinar que epítopos comparten patóxenos e humanos, utilízanse grandes bases de datos de proteínas. A base de datos de proteínas máis grande do mundo, a base de datos UniProt (antes SwissProt), mostrou informes de casos de mimetismo molecular que se fixeron máis abundantes coa ampliación da base de datos. A base de datos contiña 86,6 × 109 residuos en 2023. Supoñendo 20 aminoácidos diferentes que poden estar presentes en cada posición, a probabilidade de atopar unha correspondencia perfecta cun motivo de cinco aminoácidos de longo é de 1 entre 3,2 × 106. Noutras palabras, podemos esperar observar cada motivo diferente de cinco aminoácidos de lonxitude unha vez como media en dous proteomas distintos que conteñan un total de 3,2 × 106 aminoácidos en proteínas que consistan en secuencias aleatorias de 20 aminoácidos diferentes. Porén, a distribución das correspondencias do motivo de cinco aminoácidos de lonxitude espérase que xere unha curva campá cun pico nunha posición dunha soa correspondencia para cada motivo. É dicir, aínda que é probable que vexamos cada motivo diferente unha vez en ambos os proteomas á vez, haberá motivos que non se compartan. Haberá tamén motivos compartidos máis dunha vez entre os dous proteomas, o cal se observa para menos motivos a medida que o número de secuencias compartidas aumenta. Supoñendo que a base de datos SwissProt ten a mesma estrutura que no exemplo, haberá correspondencia nunha media de 86,6 × 109 ÷ (3,2 × 106) ≈ 27 × 103. Este número de correspondencias é enorme e irase incrementando a medida que a base de datos se vaia ampliando. O número esperado é de só cinco cando a base de datos contén 1,5 × 107 residuos. Como resultado, hai motivos de secuencias sobrerreprresentados na base de datos. Por exemplo, a secuencia QKRAA é un motivo de aminoácidos na terceira rexión hipervariable do HLA-DRB1*04:01. Este motivo tamén se expresa en numerosas proteínas doutros organismos, como na gp110 do virus de Epstein-Barr e na baceria Escherichia coli. Este motivo aparece 37 veces na base de datos. Isto suxeriría que a secuencia linear de aminoácidos non pode ser a única causa subxacente de mimetismo molecular, xa que pode encontrarse numerosas veces na base de datos. Tamén existe a posibilidade de que os clons de células T recoñezan a semellanza na estrutura tridimensional entre dous péptidos mesmo cando hai variabilidade na secuencia de aminoácidos. Isto, por tanto, descobre un fallo das bases de datos grandes. Estas poden dar unha idea das relacións entre os epítopos, pero a importante estrutura tridimensional aínda non pode aínda buscarse neste tipo de base de datos.
Mimetismo estrutural