O paclitaxel, vendido co nome de marca Taxol entre outros, é un medicamento quimoterápico uado para tratar o cancro de ovario, cancro esofáxico, cancro de mama, cancro de pulmón, sarcoma de Kaposi, cancro de cérvix e cancro de páncreas. Adminístrase por inxección intravenosa. Tamén existe unha formulación do paclitaxel unido a proteínas (á albumina).
Os seus efectos secundarios comúns son perda de pelo, supresión da medula ósea, adormecemento, reaccións alérxicas, dor muscular e diarrea. Outros efectos secundarios son problemas cardíacos, incremento do risco de infección e inflamación pulmonar. Preocupa que o seu uso no embarazo poida causar defectos conxénitos. O paclitaxel está na familia de medicamentos do taxano. Funciona por interferencia coa función normal dos microtúbulos durante a división celular.
O paclitaxel illouse en 1971 do teixo do Pacífico Taxus brevifolia e aprobouse o seu uso médico en 1993. Wayback machine É unha das medicinas da Lista de medicamentos esenciais da Organización Mundial da Saúde. Obtense a partir de precursores e por técnicas de cultivo celular.
Uso médico O paclitaxel utilízase para os cancros de ovario, mama, pulmón, vexiga, próstata, melanoma, de esófago e outros tipos de tumores sólidos, así como para o sarcoma de Kaposi.
É recomendado polo Instituto Nacional da Saúde e Excelencia dos Coidados (NICE) dos Estados Unidos na súa guía de xuño de 2001 para o cancro de pulmón de células non pequenas en pacientes nos que non é posible un tratamento curativo, e en tratamento de primeira e segunda liña do cancro de ovario. En setembro de 2001, o NICE recomendou o paclitaxel para o tratamento do cancro de mama avanzado unha vez que falla a quimioterapia con antraciclina, pero este uso de primeira liña debería limitarse aos ensaios clínicos. En setembro de 2006, o NICE recomendou que o paclitaxel non debería usarse no tratamento adxuvante de cancro de mama de nódulo positivo temperán.
Está aprobado nos Estados Unidos para o tratamento dos cancros de mama, pancreático, de ovario, sarcoma de Kaposi e pulmonar de células non pequenas.
Compostos similares
O paclitaxel unido a albumina (nome de marca Abraxane, tamén chamado nab-paclitaxel) é unha formulación alternativa na que o paclitaxel está unido a nanopartículas de albumina sérica humana. Gran parte da toxicidade clínica do paclitaxel está asociada co solvente Cremophor EL no cal está disolto para a administración do fármaco.
Abraxis BioScience desenvolveu o Abraxane, no cal o paclitaxel está unido á albumina como un axente de entrega do medicamento alterntiva ao método de entrega con solvente a miúdo tóxico. Aprobouno a FDA en xaneiro de 2005 para o tratamento do cancro de mama despois de que falla a quimioterapia de combinación para a enfermidade metastática ou en recaídas en seis meses de quimioterapia adxuvante. Desde entón foi aprobado para o cancro pulmonar de células non pequenas metastático avanzado e o adenocarcinoma de páncreas metastático.
Os taxanos, entre os que está o paclitaxel, a 10-deacetilbaccatina III, a baccatina III, o paclitaxel C e o 7-epipaclitaxel, atopáronse nas follas e cascas de abeleiras. A descuberta destes compostos nas cascas de abelás, que eran considerados material de refugo que se desbotaba e que a industria alimentaria produce en masa, é de grande interese para a dispoñibilidade futura do paclitaxel.
Reestenose O paclitaxel utilízase como un axente antiproliferativo para a prevención da reestenose (estreitamento recorrente) dos stents coronarios e periféricos; administrado localmente na propia parede da arteria, un revestimento de paclitaxel limita o crecemento da neoíntima (tecido de cicatrización) dentro dos stents. Os stents farmacolóxicos (que liberan un fármaco) para colocar na arteria coronaria véndense co nome Taxus pola compañía Boston Scientific nos Estados Unidos. Tamén se dispón de stents farmacolóxicos con paclitaxel para colocar na arteria femoropoplitea.
Efectos secundarios Efectos secundarios comúns son náuseas e vómitos, perda de apetitio, cambios no sabor, delgadez e pelo quebradizo, dor nas articulacións de brazos e pernas que duran dous ou tres días, cambios na cor das uñas, e formigo nas mans e dedas. Poden aparecer tamén efectos secundarios máis graves como negróns ou hemorraxias pouco comúns, dor, arroibamento ou inchume no sitio da inxección, síndrome de mans e pés, cambio nos hábitos intestinis normais por máis de dous días, febre, calafríos, tose, dor de gorxa, dificultade para tragar, mareos, dificultades respiratorias, cansazo grave, erupcións na pel, arroibamento facial, infertilidade feminina por danos no ovario e dor de peito. Tamén pode producirse neuropatía.
A dexametasona adminístrase antes da infusión do paclitaxel para mitigar algúns dos efectos secundarios.
Varios destes efectos secundarios están asociados co excipiente usado, o Cremophor EL, un aceite de rícino polioxietilado. As alerxias á ciclosporina, teniposide e outros fármacos administrados con aceite de rícino polioxietilado poden incrementar o risco de reaccións adversas ao paclitaxel."
Mecanismo de acción miniatura|Complexo das subunidades α, β da tubulina e o paclitaxel. O paclitaxel represéntase como unha barra amarela.
O paclitaxel é un dos varios fármacos citoesqueléticos que afecta a tubulina. As células tratadas con paclitaxel teñen defectos na ensamblaxe no fuso mitótico, segregación dos cromosomas e división celular. A diferenza doutros fármacos que atacan a tubulina, como a colchicina, que inhibe a ensamblaxe dos microtúbulos, o paclitaxel estabiliza o polímero do microtúbulo e protéxeos da desensamblaxe. Os cromosomas son así incapaces de conseguir configurar o fuso da metafase. Isto bloquea a progresión da mitose, e a activación prolongada do punto de control da mitose desencadea a apoptose ou a reversión da fase G0 do ciclo celular sen división celular.
A capacidade do paclitaxel de inhibir a función do fuso é xeralmente atribuída á súa supresión da dinámica dos microtúbulos, pero outros estudos demostraron que a supresión desta dinámica ocorre a concentracións menores que as necesarias para bloquear a mitose. A concentracións terapéuticas máis altas, o paclitaxel parece suprimir a separación dos microtúbulos dos centrosomas, un proceso que normalmente se activa durante a mitose. O paclitaxel únese ás subunidades de beta-tubulina dos microtúbulos.
Química A nomenclatura do paclitaxel está baseada no seu esqueleto molecular tetracíclico de 17 átomos. Hai un total de 11 estereocentros. O estereoisómero activo é o (−)-paclitaxel (que se mostra aquí).
Produción miniatura|Un teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) non alterado contén paclitaxel e compostos químicos relacionados. Detalle do tronco.
Procesamento das cascas de teixo miniatura|A casca é pelada e procesada para obter o paclitaxel.
De 1967 a 1993, case todo o paclitaxel que se producía derivaba das cascas do teixo do Pacífico Taxus brevifolia, e o proceso de recollida da casca implicaba a morte da árbore. O proceso usado derivaba do método de illamento orixinal de Monroe Wall e Mansukh Wani; en 1987, o Instituto Nacional do Cancro (NCI) dos Estados Unidos contratou a Hauser Chemical Research de Boulder, Colorado para tratar a casca de teixo na escala necesaria para os ensaios clínicos en fase II e III. Aínda que non se sabia seguro cal era o tamaño da poboación dos teixos do Pacífico e a magnitude da demanda final de paclitaxel, estaba claro que compría buscar unha fonte alternativa sustentable dese produto natural. Os intentos iniciais de ampliar as fontes usadas empregaron as follas da árbore ou materiais doutras especies relacionadas de Taxus, incluíndo os cultivados,, mais eses intentos tiveron o problema dos rendementos relativamente baixos e a miúdo moi variables que se obtiñan. A inicios da década de 1990, coincidindo coa crecente sensibilidade por preservar a ecoloxía dos bosques do noroeste do Pacífico, extraeuse paclitaxel a unha escala útil clinicamente desas fontes naturais.
Semisíntese
Ao mesmo tempo, químicos sintéticos dos Estados Unidos e Francia interesáranse polo paclitaxel desde finais da década de 1970. En 1992 dedicáranse grandes esforzos a conseguir a síntese total do paclitaxel, que estaban máis encamiñados a conseguir unha mellor comprensión química da síntese que a conseguir unha produción comercial práctica. Ao contrario, o grupo francés de Pierre Potier no Centro Nacional da Investigación Científica (CNRS) abordou o asunto do rendemento global do proceso, mostrando que era factible illar cantidades relativamente grandes do composto 10-desacetilbaccatina do teixo europeo Taxus baccata, que crecía no propio campus do CNRS e cuxas follas eran necesarias en grandes cantidades. Debido á súa estrutura, a 10-desacetilbaccatina considerábase un material de partida viable para unha semisíntese curta para producir paclitaxel. En 1988, Poitier e colaboradores publicaran unha ruta semisintética a partir de follas de teixo europeo para obter paclitaxel.
Porén, a idea do NCI era que incluso esa ruta non sería práctica. O grupo de Robert A. Holton tamén procuraba atopar unha ruta de produción semisintética; a finais de 1989, o grupo de Holton desenvolvera unha ruta semisintética para o paclitaxel cun rendemento dobre do proceso de Potier. A principal innovación era o "acoplamento Ojima−Holton", un método de apertura do anel descuberto independentemente por Holton e Ojima. A Universidade do estado da Florida, onde traballaba Holton, asinou un acordo con Bristol-Myers Squibb (BMS) para dar licenza á súa semisíntese e a futuras patentes. En 1992, Holton patentou un proceso mellorado cun rendemento do 80 %, e BMS utilizou o proceso nas súas instalacións e comezou a fabricar paclitaxel en Irlanda a partir da 10-desacetilbaccatina illada das follas do teixo europeo. A principios de 1993, BMS anunciou que deixaría de depender do teixo do Pacífico contra finais de 1995, terminando así coa controversia ecolóxica sobre o seu uso masivo. Este anuncio tamén cumpría co seu compromiso de desenvolver unha ruta de subministración alternativa feito ao NCI en aplicación do seu acordo de investigación e desenvolvemento cooperativo de 1989.
En 2013, BMS estaba usando o método semisintético utilizando follas de teixo europeo para producir paclitaxel. Outra compañía que traballou con BMS ata 2012, Phyton Biotech, Inc., usou a tecnoloxía de fermentación de células de plantas (PCF). Ao cultivaren unha liña celular de Taxus específica en tanques de fermentación, xa non necesitaban un fornecemento regular de material procedente de plantacións de teixos. O paclitaxel captúrase despois directamente do caldo de suspensión por medio dunha resina, o que permite a concentración dun po moi enriquecido que contiña aproximadamente un 40 % de paclitaxel. O composto é despois purificado por cromatografía seguida de cristalización.Gilbert Gorr and Roland Franke. Commercial Pharmaceutical Production of Complex APIs via Plant Cell Fermentation (PCF) Technology. Presentation at CPhI 2015, 13 de outubro. Comparado co método de semisíntese, o PCF acaba coa necesidade de usar moitos compostos químicos perigosos e aforra unha considerable cantidade de enerxía.