Etiologia Etiologia choroby nie została dobrze poznana. Oceniono wiele zewnętrznych czynników etiologicznych. Zaobserwowano, że infekcja wirusem Epsteina-Barr u chorych z nabytą immunosupresją w przebiegu AIDS lub farmakologiczną związaną z przeszczepieniem narządu jest związana z występowaniem nowotworów tkanki mięśniowej gładkiej, w tym mięśniakomięsaka gładkokomórkowego, których większość mięśniakomięsaków gładkokomórkowych pojawia się u dzieci i młodych dorosłych. Ze względu na większą częstość występowania u kobiet oraz współwystępowanie nowotworu z ciążą postulowany jest związek mięsaka ze stymulacją estrogenową, choć rola estrogenu w etiologii choroby pozostaje niejasna. Chorzy z wrodzoną mutacją genu RB1 predysponującą do rozwoju siatkówczaka mają zwiększone ryzyko rozwoju mięśniakomięsaka gładkokomórkowego. Zwiększone ryzyko choroby występuje również u chorych z zespołem Li-Fraumeni. Dziedziczna mięśniakowatość gładkokomórkowa i rak nerkowokomórkowy również jest związana ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na mięśniakomięsaka gładkokomórkowego macicy.