Początki Cisy datują się od czasów, gdy paleozoiczny masyw Tisii zapadł się, tworząc obwiedzioną górami Kotlinę Panońską. W zapadlisku powstało śródlądowe Morze Panońskie. Po utracie połączenia z oceanem światowym 5–6 mln lat temu morze stało się słodkowodnym jeziorem. Cisa była wówczas jedną z krótkich rzek odprowadzających wody z pierścienia gór do tego jeziora. Rzeki kierowały się do najniższego miejsca kotliny, płynąc z północy i północnego wschodu na południe i południowy zachód. Znosiły z gór na niziny wielkie ilości osadów – żwirów, piasków i iłów, zasypując jezioro i tworząc wielkie stożki napływowe. Jednym z takich stożków jest usypana przez Cisę i Samosz wielka piaszczysta równina Nyírség.
45-50 tysięcy lat temu Nyírség został wydźwignięty przez ruchy tektoniczne. Wskutek tego Cisa zmieniła kierunek, omijając go od wschodu, doliną dzisiejszej rzeki . 20-22 tysiące lat temu zapadł się region Równiny Satmarsko-Berehowskiej oraz Bodrogköz i Rétköz. Doszło wówczas do ostatniej zmiany przebiegu Cisy, która obecnie omija Nyírség od północy.