Na początku 1936 roku Chandrasekhar na zaproszenie Harlowa Shapleya odbył krótką wizytę na Uniwersytecie Harvarda w Stanach Zjednoczonych. Wówczas otrzymał od Ottona Struvego i propozycję objęcia posady pracownika badawczego na Uniwersytecie Chicagowskim. W styczniu 1937 roku Chandrasekhar przeprowadził się do Stanów Zjednoczonych i zatrudnił się na uczelni w Chicago. W 1942 roku został profesorem nadzwyczajnym na Uniwersytecie Chicagowskim, zaś dwa lata później uzyskał tam stanowisko profesora zwyczajnego.
Podczas II wojny światowej prowadził badania dla Armii Stanów Zjednoczonych, pracując w Balistycznych Laboratoriach Badawczych ośrodka Aberdeen Proving Ground w Maryland. Został także zaproszony do udziału w Projekcie Manhattan, jednak z powodu opóźnień w przetwarzaniu jego poświadczenia bezpieczeństwa ostatecznie nie dołączył do tej inicjatywy.