17 sierpnia 2020 roku Itzy wydały swój trzeci minialbum Not Shy oraz teledysk do głównego singla o tym samym tytule. Album zadebiutował na pierwszym miejscu koreańskiego notowania Gaon Album Chart, sprzedając się w ponad 219 048 egzemplarzy, co było drugim numerem jeden Itzy na tej liście. Grupa promowała „Not Shy” w programach muzycznych, zdobywając pięć zwycięstw.
20 marca 2021 roku Itzy wydały cyfrowy singiel „Trust Me (Midzy)”, piosenkę dedykowaną swoim fanom, jako część ich pierwszego globalnego livestreamu. 30 kwietnia Itzy wydało swój czwarty minialbum Guess Who oraz główny singiel „In the Morning”. Piosenka zadebiutowała i osiągnęła szczyt na 22. miejscu w notowaniu Billboard Global Excl. U.S., a także na 34. miejscu w notowaniu Global 200, stając się tym samym ich najwyższą pozycją na obu listach. Album zadebiutował na 148. miejscu notowania Billboard 200, co czyni go pierwszym pojawieniem się na liście. Angielska wersja „In the Morning” została wydana 14 maja. 1 września ogłoszono, że Itzy zadebiutują w Japonii pod Warner Japan z minialbumem What'z Itzy. 24 września Itzy wydały swój pierwszy album studyjny Crazy in Love oraz główny singiel „Loco”.