Іпілімумаб є препаратом, що належить до класу моноклональних антитіл. Він був розроблений для лікування деяких видів раку, зокрема меланоми. Іпілімумаб діє на імунну систему організму, стимулюючи активацію імунних клітин, відомих як Т-лімфоцити. Це сприяє боротьбі з раковими клітинами та зниженню здатності ракових пухлин приховуватися від імунної системи.

Медичне використання Іпілімумаб був схвалений Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США у березні 2011 року для лікування людей з пізньою стадією розвинутої меланоми, яка не може бути видалена хірургічним шляхом. В Європейському Союзі іпілімумаб був схвалений в для використання в медицині в листопаді 2012 року.

Іпілімумаб у комбінації з ніволумабом використовується для:

лікування нирково-клітинної карциноми середнього або низького ризику.

лікування дорослих і підлітків із метастатичним колоректальним раком із високим рівнем мікросателітної нестабільності або недостатністю репарації невідповідності, який прогресував після лікування фторпіримідином, оксаліплатином та іринотеканом. лікування хворих на гепатоцелюлярну карциному, які раніше отримували лікування сорафенібом. лікування першої лінії дорослих із метастатичним недрібноклітинним раком легенів (НМРЛ), чиї пухлини експресують PD-L1 (≥1 %), як визначено тестом, схваленим FDA. лікування першої лінії дорослих зі злоякісною мезотеліомою плеври, яку неможливо видалити хірургічним шляхом.

Побічні ефекти Основним недоліком терапії іпілімумабом є можливість виникнення серйозних та потенційно летальних імунологічних побічних ефектів внаслідок активації та проліферації Т-клітин. Серйозні побічні ефекти включають біль у животі, здуття живота, запор, діарею, лихоманку, проблеми з диханням і сечовипусканням. Такі симптоми виникають у 10-20 % пацієнтів.

В 5,7-9,1 % осіб, які отримували іпілімумаб, розвивався коліт, індукований інгібіторами контрольних точок.

Спостерігалися окремі випадки тяжких неврологічних розладів після застосування іпілімумабу, включаючи гостру запальну демієлінізаційну полінейропатію, висхідний моторний параліч та міастенію.

Поєднання з іншими препаратами Комбінація іпілімумабу з лефлуномідом або вемурафенібом може призвести до посилення гепатотоксичності.

Також перед початком застосування іпілімумабу слід уникати застосування системних кортикостероїдів ; однак системні кортикостероїди можна використовувати для лікування імунозалежної побічної реакції, яка виникає внаслідок лікування іпілімумабом.

Пацієнти, які приймають антикоагулянти з іпілімумабом, мають підвищений ризик шлунково-кишкової кровотечі.

Механізм дії

Т-лімфоцити можуть розпізнавати та знищувати ракові клітини. Однак існує гальмівний механізм, що перериває ці захисні реакції. Іпілімумаб вимикає цей гальмівний механізм і дозволяє лімфоцитам продовжувати знищувати ракові клітини.

Ракові клітини виробляють антигени, за якими імунна система може їх розпізнати Ці антигени розпізнаються дендритними клітинами, які представляють антигени цитотоксичним Т-лімфоцитам (ЦТЛ) у лімфатичних вузлах. ЦТЛ розпізнають ракові клітини за цими антигенами та знищують їх. Однак разом з антигенами дендритні клітини представляють гальмівний сигнал. Цей сигнал зв'язується з рецептором цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого антигену 4 (CTLA-4) на CTL і вимикає цитотоксичну реакцію. Це дозволяє раковим клітинам виживати.

Іпілімумаб зв'язується з CTLA-4, блокуючи інгібуючий сигнал, що дозволяє ЦТЛ знищувати ракові клітини.

Спосіб отримання Іпілімумаб виробляється як виділений білок у великомасштабній культивірованій клітинній культурі, використовуючи лінію клітин , яка трансфектується вектором експресії, що містить послідовності кодування як важких, так і легких ланцюгів іпілімумабу.

Історія винайдення Після клонування CTLA-4 у мишей у 1987 році виявили його збереження у людей і схожість із CD28. У той час як CD28 був нещодавно ідентифікованою «костимулюючою Т-клітинною» молекулою, важливою для активації Т-клітин. Блокування CTLA-4 — ідея, що дала початок іпілімумабу, була задумана Еллісоном і Круммелом.Krummel, M.F. (1995). Вони змогли продемонструвати, що сигналювання CTLA-4 в Т-клітинах пригнічує активацію цих Т-клітин. Введення неушкоджених антитіл мишам продемонструвало, що блокада CTLA-4 посилює відповідь Т-клітин на вакцини та суперантигени. Таким чином миші, які отримували ці антитіла, показували значно менше зростання раку порівняно з контрольною групою.

Блустоун і Лінслі окремо досліджували подібність між CD28 і CTLA-4. Лабораторія Bluestone опублікувала дослідження, одне з яких спільно з Круммелем і Еллісоном, для досліджень in vitro функції CTLA-4. У співпраці з Марком Дженкінсом вони змогли побачити ефекти антитіл проти CTLA-4 in vivo в умовах імунізації, але не змогли ефективно застосувати це в онкобіології. Лінслі та його колеги створили антитіла проти CTLA-4 за три роки до антитіл Krummel/Allison або Walunas/Bluestone. Вони прийшли до висновку, що молекула антитіл функціонує подібно до CD28 і є «позитивним костимулятором». BMS ліцензувала патент Allison/Leach/Krummel через придбання Medarex і повністю гуманізоване антитіло MDX010, яке пізніше стало іпілімумабом.

Примітки