Um antagonista de receptor canabinoide, também conhecido simplesmente como antagonista canabinoide ou como anticanabinoide, é um tipo de droga canabinoidérgica que se liga aos receptores canabinoides (CBR) e impede sua ativação por endocanabinoides. Eles incluem antagonistas, agonistas inversos e anticorpos de CBRs. A descoberta do sistema endocanabinoide levou ao desenvolvimento de antagonistas do receptor CB1. O primeiro agonista inverso de CBR, o rimonabanto, foi descrito em 1994. O rimonabanto bloqueia seletivamente o receptor CB1 e demonstrou diminuir a ingestão de alimentos e regular o ganho de peso corporal. A prevalência da obesidade em todo o mundo está aumentando drasticamente e tem um grande impacto na saúde pública. A falta de medicamentos eficientes e bem tolerados para curar a obesidade levou a um maior interesse na pesquisa e no desenvolvimento de antagonistas do CBR. O canabidiol (CBD), um canabinóide de ocorrência natural e um antagonista não competitivo do receptor CB1/CB2, bem como a (THCV), um canabinóide de ocorrência natural, modulam os efeitos do THC por meio do bloqueio direto dos receptores canabinóides CB1, comportando-se, portanto, como agonistas inversos do receptor CB1 de primeira geração, como o rimonabanto. O CBD é um ligante de CB1 de afinidade muito baixa, que pode, no entanto, afetar a atividade do receptor CB1 in vivo de forma indireta, enquanto o THCV é um ligante do receptor CB1 de alta afinidade e um antagonista potente in vitro, mas só ocasionalmente produz efeitos in vivo resultantes do antagonismo do receptor CB1. O THCV também tem alta afinidade pelos receptores CB2 e sinaliza como um agonista parcial, diferindo do CBD e do rimonabanto.
Histórico ligação=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Cannabis_flowering.jpg|direita|miniaturadaimagem|203x203px|Planta de cannabis Durante séculos, o haxixe e a maconha do cânhamo indiano Cannabis sativa L. foram usados para fins medicinais e recreativos. Em 1840, Schlesinger S. foi aparentemente o primeiro pesquisador a obter um extrato ativo das folhas e flores do cânhamo.Schlesinger S. Untersuchung der Cannabis sativa. Repertorium für die Pharmacie. 1840:190-208. Alguns anos mais tarde, em 1848, Decourtive E. descreveu a preparação de um extrato de etanol que, após a evaporação do solvente, produzia uma resina escura, que ele chamou de “cannabin”.Decourtive E. Note sur le haschisch. CR Hebd Séances Acad Sci..1848;26:509-510. Em 1964, o principal constituinte ativo da C. sativa L., o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), foi isolado e sintetizado pelo laboratório de Mechoulam. Dois tipos de receptores de canabinoides, CB1 e CB2, responsáveis pelos efeitos do THC, foram descobertos e clonados no início da década de 1990. Depois que os receptores de canabinoides foram descobertos, tornou-se importante estabelecer se seus agonistas ocorrem naturalmente no corpo. Essa pesquisa levou à descoberta do primeiro canabinoide endógeno (endocanabinoide), a anandamida (araquidonoil etanolamida). Posteriormente, foram encontrados outros endocanabinoides, como o (2-araquidonoilglicerol). Essas descobertas levantaram outras questões sobre o papel farmacológico e fisiológico do sistema canabinoide. Isso reavivou a pesquisa sobre os antagonistas dos receptores canabinoides, que deveriam ajudar a responder a essas perguntas. O uso do agonista canabinoide, o THC, em suas diversas preparações para aumentar o apetite é um fato bem conhecido. Esse fato levou à extensão lógica de que o bloqueio dos receptores canabinoides poderia ser útil para diminuir o apetite e a ingestão de alimentos. Descobriu-se então que o bloqueio do receptor CB1 representava um novo alvo farmacológico. O primeiro antagonista/agonista inverso específico do receptor CB1 foi o rimonabanto, descoberto em 1994.
Endocanabinoides e seu sistema de sinalização O sistema canabinoide endógeno inclui receptores canabinoides, seus ligantes endógenos (endocanabinoides) e enzimas para sua síntese e degradação.
Há dois tipos principais de receptores associados ao sistema de sinalização endocanabinoide: o receptor canabinoide 1 (CB1) e (CB2). Ambos os receptores são receptores acoplados à proteína G (GPCRs) de 7 transmembranas que inibem o acúmulo de monofosfato de adenosina cíclico nas células. Os receptores CB1 estão presentes em maior concentração no cérebro, mas também podem ser encontrados na periferia. Os receptores CB2 estão localizados principalmente nos sistemas imunológico e hematopoiético.
Os endocanabinoides são eicosanoides que atuam como agonistas dos receptores de canabinoides e ocorrem naturalmente no corpo. Os processos relacionados aos receptores de canabinoides estão, por exemplo, envolvidos na cognição, memória, ansiedade, controle do apetite, emese, comportamento motor, respostas sensoriais, autonômicas, neuroendócrinas e imunológicas e efeitos inflamatórios. Há dois endocanabinoides bem caracterizados localizados no cérebro e na periferia. O primeiro identificado foi a anandamida (araquidonoil etanolamida), e o segundo foi o 2-AG (2-araquidonoil glicerol). Outros endocanabinoides incluem a (O-araquidonoil etanolamina), o (éter 2-araquidonoil gliceril) e o (dopamina N-araquidonoil).
Mecanismo de ação ligação=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Metabolic_effects_of_CB1_antagonism.png|direita|miniaturadaimagem|500x500px|Figura 1: Modelo hipotético para os efeitos metabólicos dos antagonistas do receptor CB1. (ECS = sistema endocanabinoide) Os receptores CB1 são acoplados por meio de proteínas Gi/o e inibem a adenilil ciclase e ativam a proteíno-quinases ativadas por mitógenos (MAP). Além disso, os receptores CB1 inibem os canais de cálcio pré-sinápticos do tipo N e P/Q e ativam os canais de potássio de retificação interna. Os antagonistas de CB1 produzem efeitos canabimiméticos inversos que são opostos aos produzidos pelos agonistas desses receptores.
Os receptores CB1 são altamente expressos em áreas hipotalâmicas que estão envolvidas no controle central da ingestão de alimentos e no comportamento alimentar. Isso indica fortemente que o sistema canabinoide está diretamente envolvido na regulação da alimentação. Essas regiões também estão interconectadas com a via da dopamina mesolímbica, o chamado sistema de “recompensa”. Portanto, os antagonistas de CB1 podem inibir indiretamente as propriedades de recompensa dos alimentos mediadas pela dopamina. Os receptores periféricos de CB1 estão localizados no trato gastrointestinal (GI), no fígado e no tecido adiposo. No GI, os receptores CB1 estão localizados em terminais nervosos nos intestinos. Os endocanabinoides agem nos receptores CB1 para aumentar a fome e promover a alimentação, e especula-se que eles diminuam o peristaltismo intestinal e o esvaziamento gástrico. Assim, o antagonismo desses receptores pode inverter esses efeitos. Além disso, nos tecidos periféricos, o antagonismo dos receptores CB1 aumenta a sensibilidade à insulina e a oxidação de ácidos graxos nos músculos e no fígado. Um esquema hipotético para os efeitos metabólicos dos antagonistas dos receptores CB1 é mostrado na Figura 1.
Projeto do medicamento A primeira abordagem para desenvolver antagonistas de canabinoides no final da década de 1980 foi modificar a estrutura do THC, mas os resultados foram decepcionantes. No início da década de 1990, uma nova família de agonistas canabinoides foi descoberta a partir do fármaco anti-inflamatório não esteroide (AINE) , o que levou à descoberta de antagonistas aminoalquilindoles com algum sucesso, mas limitado. Como a pesquisa baseada na estrutura dos agonistas foi decepcionante, não foi surpresa que o primeiro antagonista canabinoide potente e seletivo pertencesse a uma família química totalmente nova. Em 1994, o primeiro antagonista canabinoide seletivo, SR141716 (rimonabanto), foi introduzido pela Sanofi, pertencente a uma família de 1,5-diarilpirazóis.
Rimonabanto
ligação=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Rimonabant_highlighted.svg|direita|miniaturadaimagem|300x300px|Figura 2: Estrutura química do rimonabanto ligação=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Two_state_model_CB1_antagonists.png|direita|miniaturadaimagem|434x434px|Figura 3: Representação esquemática do modelo de dois estados da ativação do receptor CB1, no qual os receptores estão em equilíbrio entre dois estados, ativo e inativo (R* e R) ligação=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Rimonabant_Pharmacophore.png|direita|miniaturadaimagem|365x365px|Figura 4: Um modelo geral de farmacóforo agonista inverso do receptor CB1. São mostrados os resíduos putativos da cadeia lateral de aminoácidos do receptor CB1 na interação receptor-ligante. O rimonabanto é tomado como um exemplo representativo abaixo. As cores aplicadas indicam as propriedades mútuas com o farmacóforo CB1 geral O rimonabanto, também conhecido pelo nome sistemático [N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida-cloridrato)], é um antagonista do receptor CB1 1,5-diarilpirazol (Figura 2). O rimonabanto não é apenas um ligante potente e altamente seletivo do receptor CB1, mas também é ativo por via oral e antagoniza a maioria dos efeitos dos agonistas canabinoides, como o THC, tanto in vitro quanto in vivo. O rimonabanto demonstrou clara eficácia clínica no tratamento da obesidade.
Ligação A ligação de um ligante agonista ao receptor CB1 provoca uma mudança conformacional e leva ao estado ativo do receptor, que é responsável pela transdução do sinal. Entretanto, há um mecanismo adicional que pode levar ao estado ativo na ausência de ligante. Como vários outros GPCRs, o receptor CB1 apresenta um alto nível de atividade constitutiva e, portanto, pode adotar espontaneamente um estado conformacional ativo na ausência de ligação ao agonista, mantendo níveis basais elevados de sinalização intracelular. Isso pode ser explicado pelo modelo de dois estados de ativação do receptor, no qual os receptores estão em equilíbrio entre dois estados, ativo e inativo (R* e R). Um agonista estabilizará o estado ativo levando à ativação, um antagonista neutro se liga igualmente aos estados ativo e inativo, enquanto um agonista inverso estabilizará preferencialmente o estado inativo (Figura 3).
Em muitos casos, foi relatado que o rimonabanto se comporta como um agonista inverso, e não como um antagonista neutro, e é provável que ele se ligue preferencialmente ao estado inativo do CB1, diminuindo assim a ativação da via de sinalização. A principal interação de ligação é uma ligação de hidrogênio formada entre o grupo carbonila do rimonabanto e o resíduo Lys192 do receptor CB1. Essa ligação estabiliza a ponte de sal Lys192-Asp366 da extremidade intracelular das hélices transmembrana 3 e 6 (Figura 4). Essa ponte salina específica está presente no estado inativo do receptor, mas ausente no estado ativo.
No estado inativo do CB1, o rimonabanto se liga dentro do microdomínio aromático transmembrana-3-4-5-6. A ligação do rimonabanto envolve interações diretas de empilhamento aromático entre seu anel 2,4-diclorofenil e os resíduos Trp279/Phe200/Trp356 de um lado e o anel para-clorofenil e os resíduos Tyr275/Trp255/Phe278 do outro lado. A porção piperidinil lipofílica se encaixa perfeitamente em uma cavidade formada pelos resíduos de aminoácidos Val196/Phe170/Leu387 e Met384 (Figura 4).
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