Il diazepam è uno psicofarmaco della categoria delle benzodiazepine commercializzato da Hoffmann-La Roche di Basilea dal 1963. È conosciuto sotto vari nomi tra cui Valium, Tranquirit, Vatran, Ansiolin e Noan. È stato sintetizzato dal chimico Leo Sternbach.
Possiede proprietà ansiolitiche, anticonvulsanti, sedative e miorilassanti. Il diazepam è comunemente utilizzato per trattare i disturbi d'ansia, l'insonnia e gli spasmi muscolari. Può essere inoltre utilizzato prima di alcune procedure mediche per ridurre la tensione e l'ansia e in alcune procedure chirurgiche per indurre amnesia. È comunemente usato nel trattamento dell'ansia, insonnia e convulsioni, tra cui stato di male epilettico, spasmi muscolari (come nei casi di tetano), la sindrome delle gambe senza riposo, astinenza da alcool, la riduzione delle benzodiazepine e la malattia di Menière. Il diazepam viene utilizzato in veterinaria nella terapia delle crisi epilettiche.
I vantaggi del diazepam sono il rapido inizio d'azione e gli alti tassi di efficacia, importanti per la gestione di crisi acute, attacchi d'ansia e attacchi di panico; le benzodiazepine hanno anche una tossicità relativamente bassa in caso di sovradosaggio.
Il diazepam è una medicina ritenuta basilare dall'Organizzazione mondiale della sanità ed è inclusa nella lista di farmaci essenziali, una lista di medicamenti minimi necessari per un sistema sanitario di base.
Struttura, proprietà fisiche e chimiche La formula di struttura del diazepam non possiede gruppi chirali, ma ha due conformeri: il conformero "P" e il conformero "M". Il diazepam è una miscela equimolare; attraverso spettri CD in soluzioni proteiche sieriche, è stato dimostrato che il conformero “P” è preferito dal legame con la glicoproteina acida α1. Il diazepam è un farmaco che si presenta come una polvere cristallina di colore giallo-bianco pallido, priva di odore caratteristico e con un basso peso molecolare (MW = 284,74 g/mol). Questo classico aril 1,4-benzodiazepina possiede tre accettori e nessun donatore di legami a idrogeno.
Il diazepam è moderatamente lipofilo con un valore LogP (coefficiente di ripartizione ottanolo-acqua) di 2,82 e idrofilo con un valore TPSA (area topologica polare) di 32,7 Ų. Il valore LogP indica che il diazepam tende a dissolversi più facilmente in ambienti a base lipidica, come cloroformio, acetone, etanolo ed etere, rispetto all'acqua. Il valore TPSA implica che un segmento della molecola presenta un grado di polarità o idrofilia e rappresenta la superficie collettiva degli atomi polari, come l'ossigeno o l'azoto, insieme agli atomi di idrogeno ad essi collegati.
Un valore TPSA di 32,7 Ų indica un livello moderato di polarità all'interno del composto. Il TPSA è particolarmente utile nella chimica medica in quanto mostra la capacità di una molecola di permeare le cellule. Le molecole con un valore PSA inferiore a 60-70 Ų hanno una migliore capacità di permeare le cellule. L'equilibrio tra le caratteristiche lipofiliche e idrofiliche può influire su vari aspetti del comportamento della molecola, tra cui la solubilità, l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e le potenziali interazioni all'interno del sistema biologico.
Il diazepam è una molecola complessivamente stabile. La Farmacopea britannica lo classifica come molto leggermente solubile in acqua, solubile in alcool e facilmente solubile in cloroformio. La Farmacopea degli Stati Uniti classifica il diazepam come solubile in rapporto 1 a 16 in alcool etilico, 1 a 2 di cloroformio, 1 a 39 nell'etere e praticamente insolubile in acqua. Il pH del diazepam è neutro (cioè pH = 7).Plumb's, 6a ed.ne, p. 72 Il diazepam ha una durata di conservazione di cinque anni per le compresse orali e di tre anni per le soluzioni IV/IM.Deve essere conservato a temperatura ambiente (15-30 °C). La soluzione per iniezione parenterale deve essere conservata al riparo dalla luce e dal gelo. Le forme orali devono essere conservate in contenitori ermetici e al riparo dalla luce.
Il diazepam può essere assorbito dalla plastica, pertanto i preparati liquidi non devono essere conservati in flaconi di plastica o siringhe, ecc. Esso può penetrare nei sacchetti di plastica e nei tubi utilizzati per le infusioni endovenose. L'assorbimento sembra dipendere da diversi fattori, quali la temperatura, la concentrazione, la velocità di flusso e la lunghezza del contenitore.
Il diazepam non deve essere somministrato se si è formato un precipitato che non si dissolve.
Usi medici Il diazepam è utilizzato principalmente per il trattamento dell'ansia, dell'insonnia, degli attacchi di panico e dei sintomi dell'astinenza acuta da alcol. È anche usato come premedicazione per indurre sedazione, ansiolisi o amnesia prima di determinate procedure mediche (ad esempio, l'endoscopia). Nel 2020 è stato approvato per l'uso negli Stati Uniti come spray nasale per interrompere l'attività convulsiva nelle persone affette da epilessia. Il diazepam è il benzodiazepinico più comunemente usato per la “riduzione graduale” della dipendenza da benzodiazepine grazie alla sua emivita relativamente lunga, che consente una riduzione più efficiente del dosaggio. Le benzodiazepine hanno una tossicità relativamente bassa in caso di sovradosaggio. Il diazepam ha diversi usi, tra cui: trattamento dell'ansia, degli attacchi di panico e degli stati di agitazione trattamento dei sintomi neurovegetativi associati alle vertigini trattamento dei sintomi dell'astinenza da alcol, oppiacei e benzodiazepine trattamento a breve termine dell'insonnia trattamento degli spasmi muscolari trattamento del tetano, insieme ad altre misure di trattamento intensivo trattamento aggiuntivo della paresi muscolare spastica (paraplegia/tetraplegia) causata da condizioni cerebrali o del midollo spinale come ictus, sclerosi multipla o lesioni del midollo spinale (il trattamento a lungo termine è associato ad altre misure riabilitative) trattamento palliativo della sindrome da persona rigida sedazione pre o postoperatoria, ansiolitica o amnesia (ad esempio, prima di procedure endoscopiche o chirurgiche) trattamento delle complicanze da sovradosaggio di stimolanti e psicosi, come cocaina o metanfetamina trattamento dell'avvelenamento da organofosfati e riduce il rischio di danni cerebrali e cardiaci indotti da convulsioni. trattamento preventivo della tossicità da ossigeno durante la terapia con ossigeno iperbarico I dosaggi sono generalmente determinati su base individuale, a seconda della condizione da trattare, della gravità dei sintomi, del peso corporeo del paziente e di qualsiasi altra condizione che la persona possa presentare.
Convulsioni Il diazepam o il lorazepam somministrati per via endovenosa sono i trattamenti di prima linea per lo stato epilettico. Tuttavia, il lorazepam presenta dei vantaggi rispetto al diazepam in tale modlaità di somministrazione, tra cui un tasso più elevato di interruzione delle crisi e un effetto anticonvulsivante più prolungato. Il gel di diazepam si è dimostrato più efficace del gel placebo nel ridurre il rischio di non cessazione delle crisi. Il diazepam è raramente utilizzato per il trattamento a lungo termine dell'epilessia perché la tolleranza ai suoi effetti anticonvulsivanti si sviluppa solitamente entro sei-dodici mesi dal trattamento, rendendolo di fatto inefficace per tale scopo.
Gli effetti anticonvulsivanti del diazepam possono essere utili nel trattamento delle convulsioni dovute a sovradosaggio di farmaci o tossicità chimica a seguito di esposizione a sarin, VX o soman (o altri veleni organofosfati), lindano, clorochina, fisostigmina o piretroidi. Il diazepam è talvolta usato in modo intermittente per la prevenzione delle convulsioni febbrili che possono verificarsi nei bambini di età inferiore ai cinque anni. I tassi di recidiva sono ridotti, ma gli effetti collaterali sono comuni e la decisione di trattare le convulsioni febbrili (che sono di natura benigna) con farmaci tiene conto di questi fattori. L'uso a lungo termine del diazepam per la gestione dell'epilessia non è raccomandato; tuttavia, un sottogruppo di individui con epilessia resistente al trattamento trae beneficio dall'uso a lungo termine delle benzodiazepine e, per tali individui, è stato raccomandato il clorazepato a causa del suo più lento inizio di tolleranza agli effetti anticonvulsivanti.
Astinenza da alcol Grazie alla sua durata d'azione relativamente lunga e alla sua comprovata sicurezza ed efficacia, il diazepam è preferito rispetto ad altre benzodiazepine per il trattamento di persone che soffrono di astinenza da alcol da moderata a grave. Un'eccezione a questa regola è rappresentata dai casi in cui è necessario somministrare un farmaco per via intramuscolare, nel qual caso si raccomanda l'uso di lorazepam o midazolam.
Altri aspetti Il diazepam è utilizzato per il trattamento d'emergenza dell'eclampsia quando il sodio magnesio solfato per via endovenosa e le misure di controllo della pressione sanguigna non hanno avuto effetto. Le benzodiazepine non hanno proprietà analgesiche e in genere se ne sconsiglia l'uso in soggetti in stato di sofferenza. Tuttavia, le benzodiazepine come il diazepam possono essere utilizzate per le loro proprietà miorilassanti per alleviare il dolore causato da spasmi muscolari e varie distonie, tra cui il blefarospasmo. Spesso si sviluppa tolleranza agli effetti miorilassanti delle benzodiazepine come il diazepam. Il baclofen è talvolta usato come alternativa al diazepam.
Disponibilità Il diazepam è commercializzato in oltre 500 marchi in tutto il mondo. È disponibile in forma orale, iniettabile, inalatoria e rettale.
Farmacologia Il diazepam possiede una lunga durata d'azione: alcuni suoi metaboliti attivi, come il nordazepam, possiedono una emivita superiore alle 100 ore; questo dato dipende comunque dall'età e dalla funzionalità epatica. Diazepam ha proprietà anticonvulsivanti, è agonista dei recettori del GABA e inoltre ha un leggero effetto inibitorio sull’attività delle acido gamma-aminobutirrico transaminasi che metabolizzano il GABA stesso. Si differenzia da altri farmaci anticonvulsivanti con cui è stato confrontato (tra cui il Lorazepam) poiché per il diazepam tale effetto va incontro a tolleranza in circa 12 mesi e pertanto non è indicato nel trattamento a lungo termine dell'epilessia. I siti di legame delle benzodiazepine comprendono alcuni canali del Ca2+ ed è stato evidenziato che esse inibiscano in modo significativo la depolarizzazione e l'assorbimento di calcio nelle preparazioni di cellule nervose di ratto. Inoltre il diazepam inibisce il rilascio di acetilcolina in sinaptosomi ippocampali di topo. Ciò è stato evidenziato misurando l'uptake di colina nelle cellule cerebrali di topo in vitro, dopo pretrattamento dei topi con diazepam in vivo e riscontrando un'alta affinità. Questo può avere un ruolo nello spiegare le proprietà anticonvulsivanti del diazepam.
Per via delle sue proprietà miorilassanti è anche un possibile antidoto per numerose intossicazioni da sostanze con attività anti-colinesterasica (agenti nervini) quali Sarin, gas VX o organofosfati.
Diazepam si lega con alta affinità per le cellule gliali in colture di cellule animali.
Meccanismo d'azione