Le fasi della ricerca clinica sono quelle in cui gli scienziati effettuano esperimenti a scopo sanitario per ottenere prove sufficienti a considerare efficace un trattamento medico. La ricerca clinica viene condotta su farmaci, vaccini, nuovi dispositivi medici e nuovi test diagnostici.
Per lo sviluppo dei farmaci si realizza un lotto pilota e si procede con le fasi cliniche, che iniziano con test di sicurezza su pochi soggetti umani e si espandono progressivamente a molti partecipanti (potenzialmente decine di migliaia) per determinare se il trattamento è efficace. Gli studi clinici di questo tipo sono comunemente detti studi controllati randomizzati, e in genere sono, appunto, controllati, randomizzati, e in doppio cieco: ai soggetti viene assegnato in modo casuale (randomizzazione) un trattamenti in studio o il placebo, senza che né i partecipanti né i ricercatori sappiano quale trattamento riceve ciascuno.
Nel 1967 Daniel Schwartz e Joseph Lellouch introdussero una distinzione tuttora rilevante tra due tipi di trial randomizzati: i trial di tipo esplicativo (explanatory trial), che valutano l'efficacia (efficacy) di un trattamento in condizioni cliniche ideali, su pazienti molto selezionati e strettamente monitorati; i trial di tipo pragmatico (pragmatical trial), che valutano l'efficacia del trattamento in un reale contesto clinico (effectiveness).
La lingua inglese dispone infatti di due termini distinti per le due diverse accezioni di efficacia: efficacy per i trial esplicativi ed effectiveness per quelli pragmatici.
Gli studi clinici volti a verificare l'efficacia e la sicurezza di un nuovo farmaco prima dell'immissione in commercio hanno 3 fasi principali, precedute da una fase preliminare (fase 0) e seguite da una quarta, successiva alla commercializzazione, costituita da farmacovigilanza e studi post-marketing. Ogni fase è trattata come uno studio clinico separato: salvo casi particolari (ad esempio malattie rare per le quali non vi siano abbastanza pazienti per condurre gli studi di fase III), lo sviluppo di un farmaco attraversa tutte le fasi, per un periodo complessivo di diversi anni. Se il farmaco supera con successo le fasi cliniche, può essere approvato dall'autorità nazionale (o sovranazionale, nel caso dell'EMA) per l'uso nella popolazione generale.
Per ottenere l'autorizzazione alla sperimentazione clinica, le compagnie farmaceutiche devono condurre estesi studi preclinici. Le fasi 0 e I richiedono in genere volontari sani, mentre la maggior parte degli studi successivi coinvolge pazienti affetti da una specifica malattia o condizione medica. A seconda del tipo di partecipazione richiesta, gli sponsor degli studi clinici adottano varie strategie di reclutamento, tra cui database di pazienti, annunci su giornali o radio, poster in luoghi frequentati da pazienti (come gli studi medici) e reclutamento diretto fatto dai ricercatori.
Sperimentazione pre-clinica Poiché all'origine della ricerca vi sono solo ipotesi teoriche e aspettative di efficacia, prima di essere sperimentato sulle persone, il preparato viene testato su un modello sperimentale della malattia, cioè un sistema che presenta lo stesso bersaglio farmacologico oggetto di studio. L'efficacia potenziale inizialmente viene verificata su modelli teorici (in silico), poi su colture cellulari (in vitro); una volta confermata l'efficacia potenziale sulle colture cellulari, si passa alla sperimentazione animale (in vivo). Per i farmaci ad uso dermatologico si adoperano anche tessuti artificiali che riproducono le caratteristiche dell'epidermide umana (episkin).
Nelle fasi in silico e in vitro vengono tipicamente sperimentati numerosi composti simili tra loro, per misurarne attività ed efficacia; da questa prima selezione si scelgono i composti da modificare e testare su animali da laboratorio. In questa fase si inizia a valutare i rischi e la potenziale tossicità per l'uomo e si modifica talvolta la composizione chimica del composto guida, in vista della formulazione che si prevede verrà usata negli studi clinici sull'uomo.
La fase preclinica comprende studi di farmacodinamica e di farmacocinetica.
Sperimentazione clinica Accertato che il composto in esame ha l'efficacia desiderata sul bersaglio farmacologico e un accettabile grado di sicurezza, occorre verificarne la reale tollerabilità ed efficacia sull'uomo. Sono previste quattro fasi distinte e successive: fase I (farmacologia clinica), fase II (studio di efficacia), fase III (studio multicentrico) e fase IV (post-marketing), precedute da un'eventuale fase 0.
Fase 0: farmacocinetica La fase 0 è stata introdotta di recente per indicare la prima fase clinica, precedente alla tradizionale fase I, in accordo con le linee guida statunitensi della FDA. I trial di fase 0 sono noti anche come studi su umani con microdosi e hanno lo scopo di accelerare lo sviluppo di farmaci promettenti o traccianti, stabilendo rapidamente se agiscono sugli umani come atteso in base agli studi preclinici.
Un tipico esempio è la somministrazione di singole dosi subterapeutiche a pochi soggetti (da 10 a 15), per ottenere dati preliminari sulla farmacocinetica dell'agente. Gli studi di fase 0 non forniscono dati su sicurezza ed efficacia, poiché la dose è per definizione troppo bassa per produrre qualunque effetto terapeutico: servono alle case farmaceutiche per classificare i farmaci candidati in base ai parametri farmacocinetici e decidere su basi umane pertinenti — anziché su dati talvolta inconsistenti derivati da modelli animali — se continuare lo sviluppo.
Alcuni autori si sono interrogati sull'utilità, l'accettabilità etica e la fattibilità della fase 0, nonché sul suo reale contributo all'accelerazione o al risparmio nello sviluppo dei farmaci.
Fase I: sicurezza clinica Lo scopo di questa fase è fornire elementi preliminari per la valutazione della sicurezza del principio attivo e accertarne la tolleranza da parte dell'organismo. È necessario richiedere l'autorizzazione alla sperimentazione al Ministero della Salute e, se il principio attivo non è mai stato sperimentato sull'uomo, anche il parere dell'Istituto Superiore di Sanità.
I primi test sui soggetti umani (first-in-man) cercano di stabilire quanto farmaco può essere somministrato senza causare effetti avversi gravi. Un numero limitato di volontari sani selezionati (circa 20-80, in genere di sesso preferibilmente maschile, per evitare interferenze con il ciclo ormonale femminile) assume sotto rigoroso controllo medico dosi crescenti di farmaco, al di sotto della dose tossica rilevata negli studi preclinici in vivo. Si studiano sicurezza, tollerabilità e parametri farmacocinetici del farmaco, valutando in prima istanza anche l'eventuale presenza di effetti collaterali; il soggetto viene tenuto in osservazione per un tempo corrispondente a più emivite del farmaco.
Esistono diversi tipi di trial di fase I: SAD (Single Ascending Dose studies): a un piccolo gruppo di soggetti viene somministrata una singola dose del farmaco, sotto osservazione, per un certo periodo; se non si manifestano eventi avversi e i dati farmacocinetici sono in linea con i valori di sicurezza previsti, la dose viene aumentata su un nuovo gruppo, e così via fino al raggiungimento dei livelli di sicurezza prestabiliti o alla comparsa di effetti collaterali intollerabili (dose massima tollerata, MTD). MAD (Multiple Ascending Dose studies): condotti per comprendere meglio farmacocinetica e farmacodinamica di dosi multiple; un gruppo di pazienti riceve dosi basse e ripetute del farmaco; a vari intervalli vengono raccolti campioni di sangue o altri fluidi, mentre la dose viene progressivamente aumentata su ulteriori gruppi fino a un livello predeterminato. Studi sull'effetto del cibo: brevi trial, condotti generalmente in modo incrociato, per valutare eventuali differenze nell'assorbimento del farmaco a seconda che venga assunto a digiuno o dopo un pasto.
I trial di fase I includono normalmente il dose-ranging (studio dose escalation), per individuare la dose appropriata per l'uso terapeutico; il dosaggio testato è di norma una frazione della dose che ha causato danno negli studi preclinici sugli animali.
In questo stadio si apportano gli ultimi ritocchi alla molecola del principio attivo, in termini sia di composizione chimica sia di processo produttivo. Le eventuali modifiche apportate dopo questa fase comportano la necessità di sottoporre nuovamente il prodotto a tutte le sperimentazioni precliniche e cliniche, in quanto variazioni anche minime nel processo produttivo possono influenzare in modo imprevedibile il risultato. È noto il caso del triptofano, un aminoacido essenziale, per il quale nel 1989 un nuovo metodo di purificazione adottato dal produttore causò alcune morti, poiché durante il nuovo processo due molecole di triptofano potevano unirsi formando un composto tossico presente nel farmaco finale in concentrazione dello 0,1%.
I volontari ricevono un indennizzo per il tempo e il disagio dovuti alla partecipazione, con importi variabili in base alla durata, fino a circa 6.000 $.Ben Goldacre, Effetti collaterali. Come le case farmaceutiche ingannano medici e pazienti, pag. 117 Trials iniziali, traduzione di Tullio Cannillo, 1ª ed., Mondadori, aprile 2013 , ISBN 978-88-04-62926-9.
Nel caso di farmaci destinati alla cura di patologie gravi (ad esempio neoplasie o AIDS) le sperimentazioni di fase I non sono richieste, e dalla fase preclinica si passa direttamente alla fase II. Per queste patologie vengono talvolta arruolati pazienti reali — in fase terminale o privi di altre opzioni terapeutiche — anziché volontari sani.
Fase II: studio di efficacia Terminata l'analisi farmacocinetica e quella sulla sicurezza e tollerabilità, si passa a determinare l'efficacia terapeutica. Gli studi vengono condotti in centri ospedalieri selezionati, dotati di comitati etici che devono autorizzare sia il protocollo generale sia ogni singolo passo della sperimentazione. Coinvolgono gruppi più ampi rispetto alla fase I (20-300 soggetti) e prevedono la valutazione dell'efficacia del farmaco attraverso i cosiddetti "end-point", parametri clinici (ad esempio l'abbassamento della pressione arteriosa per un anti-ipertensivo) identificati nel protocollo sperimentale, oltre a un ulteriore affinamento dell'analisi su tossicità ed effetti collaterali.
La valutazione dell'efficacia segue diversi protocolli; il più utilizzato e affidabile è quello in doppio cieco, in cui i pazienti sono divisi in due gruppi (placebo o farmaco) e gli operatori sanitari non conoscono la natura del trattamento assegnato a ciascuno. Attualmente molti protocolli sostituiscono ilplacebo con un "golden standard", ovvero un farmaco già registrato ed efficace per la patologia in esame. Ogni partecipante, edotto sugli effetti del nuovo farmaco e sui potenziali rischi, firma una dichiarazione di consenso informato.
I trial di fase II sono a volte suddivisi in: fase IIa, progettata specificamente per valutare la quantità di farmaco necessaria; fase IIb, progettata per studi di efficacia, ovvero per valutare come il farmaco agisce nella dose prescritta (anche detta dose ranging).
Alcuni trial combinano fase I e fase II, testando contemporaneamente efficacia e tossicità. I trial di fase II si svolgono spesso come studi caso-controllo, in cui alcuni pazienti ricevono il farmaco o dispositivo in esame e altri il placebo o il trattamento standard; coinvolgono un numero di pazienti molto inferiore rispetto ai trial randomizzati di fase III, essendo condotti in pochi centri di eccellenza in grado di fornire dati affidabili. È proprio nel corso della fase II, quando il farmaco si dimostra inefficace o tossico, che si interrompe più spesso il processo di sviluppo.Ben Goldacre, Effetti collaterali. Come le case farmaceutiche ingannano medici e pazienti, pag. 122 Fase 2 e 3, traduzione di Tullio Cannillo, 1ª ed., Mondadori, aprile 2013 , ISBN 978-88-04-62926-9.