Unha proteína receptor tirosina quinase (RTK) ou tirosina quinase receptora é un receptor da superficie celular de alta afinidade para moitos polipéptidos que funcionan como factores de crecemento, citocinas e hormonas. Dos 90 xenes únicos de tirosina quinase identificados no xenoma humano, 58 codifican proteínas tirosina quinase receptoras.
As receptor tirosina quinases non só son reguladores clave de procesos celulares normais, senón que tamén teñen un papel crítico no desenvolvemento e progresión de moitos tipos de cancro. As mutacións en receptor tirosina quinases causan a activación dunha serie de fervenzas de sinalización que teñen numerosos efectos na expresión de proteínas. Os receptores son xeralmente activados por dimerización e presentación de substrato. As proteínas receptor tirosina quinases forman parte da familia máis grande das proteínas tirosina quinases, que comprende as proteínas tirosina quinase receptoras que conteñen un dominio transmembrana, así como as proteínas quinase non receptoras, que non posúen dominios transmembrana.
Historia As primeiras RTKs que se descubriron foron os receptores de EGF e NGF na década de 1960, pero a clasificación de receptor tirosina quinases non se desenvolveu ata a década de 1970.
Clases Aproximadamente identificáronse 20 clases de RTK.
RTK clase I (familia do receptor de EGF) (familia ErbB) RTK clase II (familia do receptor da insulina) RTK clase III (familia do receptor de PDGF) RTK clase IV (familia de receptores de VEGF) RTK clase V (familia do receptor do factor de crecemento de fibroblastos) RTK clase VI (familia do receptor CCK) RTK clase VII (familia do receptor do NGF) RTK clase VIII (famlia do receptor do HGF) RTK clase IX (familia do receptor Eph) RTK clase X (famlia do receptor AXL) RTK clase XI (familia do receptor TIE) RTK clase XII (familia do receptor RYK) RTK clase XIII (familia do receptor DDR) RTK clase XIV (familia receptor RET) RTK clase XV (familia do receptor ROS) RTK clase XVI (familia do receptor LTK) RTK clase XVII (familia do receptor ROR) RTK clase XVIII (familia do receptor MuSK) RTK clase XIX (receptor do LMR) RTK clase XX (indeterminado)
Estrutura A maioría das RTKs son receptores dunha soa subunidade pero algúns existen como complexos multiméricos, por exemplo, o receptor da insulina que forma dímeros ligados por ponte disulfuro en presenza da hormona insulina; ademais, a unión do ligando ao dominio extracelular induce a formación de dímeros do receptor. Cada monómero ten un só dominio hidrófobo transmembrana composto de 25 a 38 aminoácidos, unha rexión extracelular N-terminal, e unha rexión intracelular C-terminal. A rexión extracelular N-terminal mosta diversos elementos conservados incluíndo dominios similares á inmunoglobulina (Ig) ou similares ao factor de crecemento epidérmico (EGF), repeticións de fibronectina de tipo III, ou rexións ricas en cisteína que son características para cada subfamilia de RTKs; estes dominios conteñen principalmente un sitio de unión a ligando, onde se unen ligandos extracelulares, por exemplo, un detrminado factor de crecemento ou hormona. A rexión intracelular C-terminal presenta o maior nivel de conservación e comprende dominios catalíticos responsables da actividade de quinase destes receptores, que cataliza a autofosforilación do receptor e a fosforilación da tirosina ou de substratos do RTK.
Actividade de quinase Unha quinase é un tipo de encima que transfire grupos fosfato desde moléculas doantes de alta enerxía, como o ATP, a moléculas diana específicas (substratos); o proceso denomínase fosforilación. O contrario, un encima que quita grupos fosfato das moléculas diana, coñécese como fosfatase. Os encimas quinases que fosforilan especificamente aminoácidos tirosina denomínanse tirosina quinases.
Cando un factor de crecemento se une ao dominio extracelular dunha RTK, desencadéase a súa dimerización con outras RTKs próximas. A dimerización causa unha rápida activación de dominios quinase citoplasmáticos da proteína, o primeiro substrato para eses dominios é o propio receptor. O receptor activado, como resultado, queda autofosforilado en múltiples residuos de tirosina intracelulares específicos.
Transdución de sinais
De diversos modos, a unión do ligando extracelular causa ou estabiliza a dimerización do receptor. Isto permite que unha tirosina na porción citoplasmática de cada monómero do receptor sexa trans-fosforilada polo receptor co que se emparella, propagando un sinal pola membrana plasmática. A fosforilación de residuos específicos de tirosina no recepor activado crea sitios de unión para proteínas que conteñan dominios SH2 e de unión da fosfotirosina (PTB). Entre as proteínas específicas que conteñen estes dominios están a Src e a fosfolipase Cγ. A fosforilación e activación destas dúas proteínas coa unión ao receptor causa o inicio de vías de transdución de sinais. Outras proteínas que interaccionan co receptor activado actúan como proteínas adaptadoras e non teñen ningunha actividade encimática intrínseca propia. Estas proteínas adaptadoras ligan a activación da RTK con vías de transdución de sinais de augas abaixo, como a fervenza de sinalización da quinase MAP. Un exemplo dunha vía de transdución de sinais vital implica o receptor da tirosina quinase, c-met, que se necesita para a supervivencia e proliferación de mioblastos migrantes durante a mioxénese. A falta de c-met distorsiona a mioxénese secundaria e —igual que en LBX1— impide a formación da musculatura das extremidades. Esta acción local dos FGFs (factores de crecemento dos fibroblastos) cos seus recpetores RTK clasifícase como sinalización parácrina. Como os receptores RTK fosforilan múltiples residuos de tirosina, poden activar moitas vías de transdución de sinais.
Familias
Familia do receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR) A familia de proteínas ErbB ou familia do receptor do factor de crecmento epidérmico (EGFR) é unha familia de catro receptor tirosina quinases estruturalmene relacionadas. Nos humanos unha insuficiente sinalización de ErbB está asociada co desenvolvemento de doenzas neurodexenerativas, como a esclerose múltiple e a enfermidade de Alzheimer. En ratos, a perda de sinalización por calquera membro da familia ErbB ten como resultado a morte do embrión por defectos en órganos como os pulmóns, pel, corazón e cerebro. Unha excesiva sinalización ErbB está asociada co desenvolvemento dunha ampla variedade de tipos de tumores sólidos. ErbB-1 e ErbB-2 encóntranse en moitos cancros humanos e a súa excesiva sinalización pode ser un factor crítico no desenvolvemento de malignidade nestes tumores.
Familia do receptor do factor de crecemento de fibroblastos (FGFR)
Os factores de crcemento de fibroblastos (FGFs) comprenden a maior familia de ligandos factores de crecemento con 23 membros. O empalme alternativo na expresión de catro xenes do receptor do factor de crecemento de fibrblastos (FGFR) ten como resultado a produción dunhas 48 isoformas do FGFR. Estas isoformas varían nas súas propiedades de unión a ligandos e os dominios quinase; porén, todos comparten unha rexión extracelular común composta por tres dominios similares á inmunoglobulina (D1-D3), e así pertencen á superfamilia das inmunoglobulinas. As interaccións con FGFs ocorren a través dos dominios D2 e D3 do FGFR. Cada receptor pode ser activado por varios FGFs. En moitos casos, os propios FGFs poden tamén activar máis dun receptor. Porén, este non é o caso do FGF-7, que soamente pode activar moléculas de FGFR2b. Identificouse tamén un xene dunha quinta proteína FGFR, a FGFR5. A diferenza dos FGFRs 1-4, carece de dominio de tirosina quinase citoplasmáico, e unha isoforma, a FGFR5γ, só contén os dominios extracelulares D1 e D2.
Familia do receptor do factor de crecemento endotelial vascular (VEGFR) O factor de crecemento endotelial vascular (VEGF) é un dos principais indutores da proliferación de células endoteliais e da permeabilidade dos vasos sanguíneos. Hai dúas RTKs ás que se une o VEGF na superficie celular, denominadas VEGFR-1 (Flt-1) e VEGFR-2 (KDR/Flk-1).
Os receptores de VEGF teñen unha porción extracelular que consta de sete dominios similares á inmunoglobulina, de tal xeito que, igual que os FGFRs, pertencen á superfamilia das inmunoglobulinas. Tamén posúen unha rexión transmembrana que atravesa a membrana unha soa vez e unha porción intracelular que contén un dominio de tirosina quinase partido. O VEGF-A únese a VEGFR-1 (Flt-1) e VEGFR-2 (KDR/Flk-1). O VEGFR-2 parece mediar case todas as respostas celulares coñecidas de VEGF. A función de VEGFR-1 está peor definida, aínda que se pensa que modula a sinalización VEGFR-2. Outra función do VEGFR-1 pode ser actuar como receptor simulado/reclamo, secuestrando o VEGF para que non se una a VEGFR-2 (isto parece ser particularmente importante durante a vasculoxénese no embrión). Descubriuse un terceiro receptor (VEGFR-3); porén, VEGF-A non é un ligando deste receptor. VEGFR-3 actúa como mediador da linfanxioxénese en resposta a VEGF-C e VEGF-D.
Familia do receptor RET O empalme alternativo do xene RET causa a produción de 3 isoformas das proteínas RET. Chámanse RET51, RET43 e RET9 e teñen unha cola C-terminal con 51, 43 e 9 aminoácidos, respectivamente. As funcións biolóxicas das isoformas RET51 e RET9 son as mellor estudadas in vivo, xa que son as isoformas máis comúns de RET.
RET é o receptor dos membros da familia do factor neurotrófico derivado da liña celular glial (GDNF) de moléculas de sinalización extracelulares ou ligandos (GFLs).
Para activar RET, primeiro o GFLs debe formar un complexo cun correceptor con áncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI). Os propios correceptores clasifícanse como membros da familia proteica do receptor de GDNF α (GFRα). Diferentes membros da familia GFRα (GFRα1-GFRα4) mostran unha actividade de unión específica para GFLs específicos. Despois da formación do complexo GFL-GFRα, o complexo xunta dúas moléculas de RET, o que desencadea a trans-autofosforilación de residiuos específicos de tirosina no dominio de tirosina quinase de cada molécla de RET. A fosforilación destas tirosinas inicia despois os procesos intracelulares de transdución de sinais.
Familia do receptor Eph Os receptores de efrina (Eph) son a subfamilia máis grande de RTKs. Tanto os receptores de Eph coma os seus correspondentes ligandos de efrina son proteínas unidas á membrana que requiren unha interacción célula-célula directa para que se active o receptor Eph. A súa sinalización intervén na regulación de importantes procesos da embrioxénese e no adulto e en cancros.
Familia do receptor de dominio de discoidina (DDR) Os DDRs son RTKs peculiares porque se unen ao coláxeno en vez de a factores de crecemento solubles.
Regulación A vía RTK está coidaosamente regulada por diversos bucles de retroalimentación negativa e positiva. Como as RTKs coordinan unha ampla variedade de funcións clulares como a proliferación celular e diferenciación, deben ser reguladas para impedir graves anormalidades no funcionamento celular como o cancro e a fibrose.
Proteínas tirosina fosfatases