miniatura|dereita|250px|Estrutura química do cortisol, un glicocorticoide. miniatura|dereita|250px|A dexametasona únese máis potentemente ao receptor de glicocorticoide que o cortisol. A dexametasona está baseada na estrutura do cortisol pero diferénciase en tres posicións (dobre enlace extra no anel A entre os carbonos 1 e 2 e adición dun grupo 9-α-fluoro e un substituínte 16-α-metil).
Os glicocorticoides (GCs) son unha clase de corticosteroides, un tipo de hormonas esteroides entre as que a máis salientable é o cortisol. Un sinónimo menos común que se utiliza ás veces para eles é glicocorticosteroide. Os glicocorticoides son corticosteroides que se unen ao receptor de glicocorticoides, o cal está presente practicamente en todas as células de vertebrados. O nome glicocorticoide (de glicosa + córtex + esteroide) deriva do seu papel na regulación do metabolismo da glicosa, a súa síntese no córtex adrenal, e a súa estrutura química de esteroide (ver estrutura na imaxe á dereita).
Os glicocorticoides forman parte do mecanismo de retroalimentación do sistema inmunitario, que reduce certos aspectos da función inmunitaria, como a redución da inflamación. Por esa razón, utilízanse tamén en medicina para tratar doenzas causadas por un sistema inmunitario sobreactivado, como as alerxias, asma, enfermidades autoinmunes, e sepse. Os glicocorticoides teñen moitos e diversos efectos (pleiotrópicos), entre eles algúns efectos secundarios potencialmente nocivos, e como resultado adoitan venderse só con receita médica. Tamén interfiren con algúns dos mecanismos anormais que presentan as células cancerosas, polo que se usan en altas doses para tratar certos cancros. Isto inclúe principalmente efectos inhibidores sobre a proliferación de linfocitos (tratamento de linfomas e leucemias) e a mitigación dos efectos secundarios dos fármacos anticancro.
Os glicocorticoides causan os seus efectos uníndose ao receptor de glicocorticoides. O complexo do receptor de glicocorticoides activado, á súa vez, regula á alza a expresión de proteínas antiinflamatorias no núcleo celular (un proceso chamado transactivación) e reprime a expresión de proteínas proinflamatorias no citosol ao impedir a translocación doutros factores de transcrición do citosol ao núcleo (transrepresión).
Os glicocorticoides distínguense dos mineralocorticoides e dos esteroides sexuais polos seus receptores específicos, células diana, e efectos. En termos técnicos, "corticosteroide" refírese tanto aos glicocorticoides coma aos mineralocorticoides (xa que ambos os dous son hormonas similares producidas polo córtex adrenal), aínda que ás veces se usa como sinónimo de "glicocorticoide". Os glicocorticoides prodúcense principalmente na zona fasciculada do córtex adrenal, mentres que os mineralocorticoides sintetízanse na zona glomerulosa.
O cortisol (ou hidrocortisona) é o glicocorticoide humano máis importante. É esencial para a vida, e regula ou mantén unha variedade de importantes funcións cardiovasculares, metabólicas, inmunolóxicas, e homeostáticas. Disponse ademais de varios glicocorticoides sintéticos, que se usan como terapia de substitución nas deficiencias de glicocorticoides ou para suprimir o sistema inmunitario.
Efectos miniatura|400px|Esteroidoxénese na que se mostra os glicocorticoides na elipse verde da dereita (non é un grupo estritamente unido de compostos, senón un continuum de estruturas cun incremento do efecto de glicocorticoide, dos que o principal exemplo é o cortisol.
Os efectos dos glicocorticoides poden ser grosso modo clasificados en dúas grandes categorías: inmunolóxicos e metabólicos. Ademais, os glicocorticoides xogan un importante papel no desenvolvemento fetal e na homeostase dos fluídos corporais.
Inmunitarios
Como se discute con máis detalle máis adiante, os glicocorticoides funcionan por medio da interacción co receptor de glicocorticoides orixinando:
unha regulación á alza da expresión de proteínas antiinflamatorias; unha regulación á baixa da expresión de proteínas proinflamatorias.
Os glicocorticoides tamén desempeñan un papel no desenvolvemento e homeostase dos linfocitos T. Isto observouse en ratos transxénicos que tiñan a sensibilidade da liñaxe de células T para os glicocorticoides incrementada ou diminuída.
Metabólicos O nome "glicocorticoide" deriva das observacións iniciais de que estas hormonas estaban implicadas no metabolismo da glicosa. En estado de xexún, o cortisol estimula varios procesos que serven en conxunto para incrementar e manter as concentracións normais de glicosa no sangue.
Efectos metabólicos: Estimulación da gliconeoxénese, en especial, no fígado: Esta vía ten como resultado a síntese de glicosa a partir de substratos non hexosas, como aminoácidos e glicerol procedentes da degradación de triglicéridos, e é especialmente importante nos carnívoros e en certos herbívoros. Probalemente, a potenciación da expresión de encimas implicados na gliconeoxénese é a función metabólica mellor coñecida dos glicocorticoides. Mobilización de aminoácidos en tecidos extrahepáticos: Estes serven como substratos para a gliconeoxénese. Inhibición da captación de glicosa no músculo e tecido adiposo: Un mecanismo para conservar glicosa. Estimulación da degradación das graxas no tecido adiposo: Os ácidos graxos liberados por lipólise utilízanse para a produción de enerxía en tecidos como o muscular, e a liberación de glicerol proporciona outro substrato para a gliconeoxénese.
Os niveis excesivos de glicocorticoides orixinados pola administración de fármacos ou polo hiperadrenocorticismo teñen efectos en moitos sistemas. Algúns exemplos son a inhibición da formación do óso, a supresión da absorción do calcio (ambas as cousas poden orixinar osteoporose), retardo da curación de feridas, debilidade muscular, e un incremento do risco de infección. Estas observacións suxiren que os glicocorticoides exercen outra multitude de funcións fisiolóxicas menos relevantes.
No desenvolvemento Os glicocorticoides teñen múltiples efectos sobre o desenvolvemento fetal. Un importante exemplo é o seu papel na promoción da maduración do pulmón e a produción do surfactante pulmonar necesario para a función pulmonar extrauterina. Os ratos con alteracións homocigotas no xene da hormona liberadora da corticotropina (véxase máis abaixo) morren ao nacer debido á súa inmadureza pulmonar. Ademais, os glicocorticoides son necesarios para o desenvolvemento normal do cerebro, ao iniciaren a maduración terminal, remodelaren os axóns e dendritas, e afectaren á supervivencia celular, e poden xogar tamén un papel no desenvolvemento do hipocampo.
Na excitación e cognición
miniatura|Representación gráfica da curva de Yerkes-Dodson. Os glicocorticoides actúan sobre o hipocampo, amígdala, e lobos frontais. Xunto coa adrenalina, favorecen a formación de memorias flash de aconecementos asociados con fortes emocións, tanto positivas coma negativas. Isto foi confirmado en varios estudos, nos que o bloqueo da actividade dos glicocorticoides ou da noradrenalina diminuía a lembranza de información emocionalmente relevante. Fontes adicionais atoparon que suxeitos cuxa memoria de episodios de medo estaba acompañada por altos niveis de cortisol tiñan unha mellor consolidación desta memoria (este efecto era máis importante en homes). O efecto que teñen os glicocorticoides sobre a memoria pode deberse a danos que afectan especificamente á área CA1 do hipocampo. En moitos estudos en animais, o estrés prolongado (que causa un incremento prolongado dos niveis de glicocorticoides) causaba a destrución de neuronas nesa área do cerebro, a cal foi conectada co desempeño da memoria.
Os glicocorticoides teñen tamén un significativo impacto sobre a vixilancia (trastorno de déficit de atención) e a cognición (memoria). Isto parece seguir a curva de Yerkes-Dodson, xa que se detectou que na gráfica os "niveis circulantes de glicocorticoides" fronte a "desempeño da memoria" seguían un patrón de U invertido, moi similar á curva de Yerkes-Dodson. Por exemplo, a potenciación a longo prazo (o proceso de formación de recordos a longo prazo) é óptima cando os niveis de glicocorticoides están lixeiramente elevados, mentres que hai unha diminución significativa desta potenciación despois dunha adrenalectomía (estado baixo en glicocorticoides) ou despois da administración exóxena de glicocorticoides (estado de alto nivel de glicocorticoides). Os niveis elevados de glicocorticoides potencian a memoria de acontecementos que excitan as emocións, pero levan máis a miúdo a unha mala memoria de material non relacionado coa fonte da excitación emocional/estrés. A diferenza dos efectos de potenciación dependentes da dose dos glicocorticoides sobre a cosolidación da memoria, estas hormonas do estrés inhiben a recuperación de información xa almacenada. A exposición a longo prazo a medicacións con glicocorticoides, como as medicacións contra o asma e antiinflamatorias xera déficits de memoria e atención tanto durante coma, en menor medida, despois do tratamento, unha condición coñecida como "demencia de esteroides."
Na homeostase dos fluídos corporais Os glicocorticoides poderían actuar centralmente, e tamén perifericamente, para axudar na normalización do volume de fluído extracelular ao regular a acción do péptido natriurético auricular (ANP), actuando centralmente (no hipotálamo) e perifericamente (nos riles).
No decrecemento do rceptor CB1 de cannabinoides Un tratamento prolongado con glicocorticoides fai decrecer a densidade de receptores CB1 de cannabinoides CB1 no hipocampo.
Mecanismo de acción
Transactivación Os glicocorticoides únense ao receptor de glicocorticoides citosólico, un tipo de receptor nuclear que é activado pola unión dun ligando. Unha vez que unha hormona se une ao correspondente receptor, o complexo acabado de formar translócase ao núcleo celular, onde se une aos elementos de resposta aos glicocorticoides (GRE) situados na rexión promotora dos xenes diana, o que ten como resultado a regulación da expresión xénica. Este proceso denomínase xeralmente activación transcricional ou transactivación.
As proteínas codificadas por estes xenes regulados á alza teñen unha gran variedade de efectos, incluíndo, por exemplo: antiinflamatoria: lipocortina I, proteína de uníón á p11/calpactina, inhibidor da leucoprotease secretora 1 (SLPI), e fosfatase da proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK fosfatase) aumento da gliconeoxénese: glicosa-6-fosfatase e tirosina aminotransferase.
Transrepresión
O mecanismo oposto denomínase represión transcricional ou transrepresión. A idea clásica sobre o funcionamento deste mecanismo é que o receptor de glicocorticoides activado se une ao ADN no mesmo sitio onde se uniría outro factor de transcrición, o cal impide a transcrición de xenes que se transcriben grazas á actividade dese factor. Aínda que esta interferencia ocorre, os resultados non son consistentes para todos os tipos celulares e condicións, e non hai ningún mecanismo xeral aceptado comunmente para explicar esta transrepresión.
Estanse a descubrir novos mecanismos nos que a transcrición é reprimida, pero o receptor de glicocorticoides activado non interacciona co ADN, senón que interacciona directamente con outro factor de transcrición, interferindo con el, ou interacciona con outras proteínas que interfiren á súa vez coa función doutros factores de transcrición. Este último mecanismo parece ser o modo máis probable no que o receptor de glicoproteínas activado interfire co NF-κB, concretamente recrutando a histona deacetilase, a cal desacetila o ADN na rexión do promotor, o que produce o peche da estrutura da cromatina no lugar onde o NF-κB ten que unirse.
Efectos non xenómicos