class=skin-invert-image|vignette|Les deux chaines de l'insuline bovine. En rouge les ponts disulfures.
L'insuline (du « île ») est une hormone protéique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans dans le pancréas, ainsi que dans les corps de Brockmann de certains poissons téléostéens.. Elle a un effet important sur le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines en favorisant l'absorption du glucose présent dans le sang par les cellules adipeuses, les cellules du foie et celles des muscles squelettiques. Le glucose absorbé par ces tissus est converti en glycogène ou en triglycérides, voire en les deux à la fois dans le cas du foie. La libération de glucose par le foie dans le sang est très fortement limitée par un taux sanguin élevé en insuline..
Cette hormone joue de ce fait, avec le glucagon, un rôle majeur dans la régulation des substrats énergétiques, dont les principaux sont le glucose, les acides gras et les corps cétoniques. Dans le couple que forment l'insuline et le glucagon, l'insuline a le rôle principal chez les mammifères : son absence est fatale dans un délai de quelques mois. Dans d'autres espèces, en particulier chez les oiseaux, c'est l'inverse : le glucagon est l'hormone principale.
Globalement, l'action de l'insuline est souvent résumée par son effet hypoglycémiant (baisse du taux de glucose dans le sang). Il est probablement plus juste de dire que l'insuline est sécrétée en fonction de l'état nutritionnel et de l'activité physique, de sorte qu'après les repas, sous l'influence de l'élévation de la glycémie (la concentration de glucose dans le sang), mais aussi sous l'influence directe de la présence des aliments dans le tube digestif, la sécrétion d'insuline est stimulée, ce qui permet le stockage du glucose, produit final de la digestion des aliments glucidiques. D'une manière générale, l'insuline sanguine a pour effet de stimuler l'anabolisme des cellules, ce qui en fait une hormone anabolisante ; à l'inverse, une faible concentration en insuline dans le sang favorise le catabolisme, c'est-à-dire la dégradation des macromolécules biologiques en molécules plus petites.
Les diabètes sucrés sont des maladies de la sécrétion d'insuline. Dans sa forme la plus sévère, le diabète insulino-dépendant (ou diabète de type 1) est mortel en quelques mois en l'absence de traitement, dans un tableau caractérisé par l'hyperglycémie, la perte de muscle et de tissu adipeux, et la production massive et non régulée non seulement de glucose mais aussi de corps cétoniques : c'est l'acidocétose diabétique. En Occident, le diabète insulinodépendant est une maladie qui n'est que très rarement fatale, grâce à l'insuline, médicament que les diabétiques doivent s'injecter plusieurs fois par jour. Ce n'est pas le cas dans la plupart des pays de l'Afrique subsahélienne où l'insuline médicament fait souvent défaut.
Les insulines humaines obtenues par génie génétique sont, contrairement aux anciennes insulines prélevées chez le porc, d'une stabilité telle que depuis 2010 beaucoup de patients insulinotraités ne sont pas des patients insulinodépendants : l'usage de l'insuline évite l'apparition de certaines complications liées à certains médicaments tels que la metformine en cas d'insuffisance rénale.
Découverte Le rôle du pancréas dans la maladie diabétique a été découvert par Joseph von Mering et Oskar Minkowski von Mering J. Minkowski O. « Diabetes mellitus nach Pankreasextirpation » Archiv Exp Pathol Pharmacol. 1890;26:371–87. (consulté le 16 décembre 2018)., en 1889 à Strasbourg, lorsque son assistant lui a signalé que les chiens qu'on avait opéré la veille pour leur retirer le pancréas avaient soif (polydipsie liée à hyperglycémie), urinaient beaucoup (polyurie) et que leurs urines attiraient les mouches (glycosurie).
La destruction des îlots de Langerhans a été identifiée peu après chez le diabétique Opie E. « On the relation of chronic interstitial pancreatitis to the islands of Langerhans and to diabetes mellitus » J Exp Med. 1901;5:397–428. .. Les travaux des physiologistes du début du , influencés par Claude Bernard, ont permis d'établir le concept de sécrétion par le pancréas d'une substance permettant de réguler l'utilisation du glucose. Plusieurs chercheurs ont préparé des extraits de pancréas dans le but de purifier un extrait qui pourrait avoir une utilité thérapeutique chez les diabétiques. Nicolae Paulescu a été un précurseur important, mais ses préparations peu purifiées n'étaient pas utilisables. Les meilleurs extraits ont été préparés par Frederick Grant Banting avec l'aide de Charles Best, un étudiant en médecine, dans le laboratoire de John James Rickard Macleod au cours de l'été 1921 à Toronto. Le premier produit, préparé par Banting et Best, peu actif et très impur, a ouvert la voie au traitement du diabète grâce au travail magistral et ultra-rapide de J. B. Collip, un biochimiste, qui a, en quelques semaines, préparé un extrait relativement pur et utilisable à des fins thérapeutiques. Il est testé chez l'être humain pour la première fois en 1922 Banting FG, Best C, Collip J, Campbell W, Fletcher A. « Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus » Can Med Assoc J. 1922;12:141–6.. Banting et Macleod ont été, dès 1923, les lauréats du Prix Nobel de physiologie et de médecine, récompensant leurs travaux. Banting et son collègue ont vendu pour un dollar symbolique le brevet de l'insuline car ils estimaient que c'était un bien commun pour l'humanité.
L'histoire a retenu le nom du premier diabétique ayant reçu les préparations de Banting et Best, puis celle purifiée par Collip : le , Léonard Thompson, un adolescent de 14 ans, sur le point de mourir à l', reçoit une première injection qui fera baisser un peu et très transitoirement la glycémie, et sera suivie d'un abcès au point d'injection, dû aux impuretés de la préparation.. Quelques jours plus tard, l'injection d'un produit plus pur a des effets indiscutables sur la glycémie et les symptômes : l'efficacité de l'hormone venait d'être prouvée chez l'être humain.
Les treize premiers patients à avoir été traités par l'insuline étaient canadiens ou américains. Leurs noms sont à tout jamais inscrits dans l’histoire de la médecine. Outre Leonard Thompson et Elizabeth Hugues, sans doute les patients les plus connus, on peut citer Joseph Gilchrist, Teddy Ryder, James D. Havens, Charles E. Cowan, Ruth Whitehill, Myra Blaustein, Charlotte Clarke, Janet Turnbull, Randall G. Sprague, Elsie Needham.
Les premières insulines étaient purifiées à partir de pancréas de bœuf et de pancréas de porc. Dans les années 1930, diverses préparations ont permis d'obtenir des formes d'action prolongée de l'insuline par cristallisation en présence de zinc, ou prolongation de temps de résorption sous la peau par l'adjonction de protamine (insuline NPH, préparée par Hagedorn).
Depuis le début des années 1980, les insulines sont synthétisées par des organismes génétiquement modifiés. La plupart des pays ont ainsi abandonné la préparation d'insuline à partir de pancréas de bœuf dans les suites de la maladie de la vache folle, quoiqu'aucun cas de transmission de virus ou prion par l'insuline n'ait jamais été observé.
Mode d'action Les lieux de stockage du glucose sont les muscles, le tissu adipeux (adipocytes) et le foie. En cas d'abondance alimentaire, l'insuline stimule aussi la conversion des glucides en acides gras, en vue de leur stockage dans le tissu adipeux. Dans cette situation d'abondance alimentaire, après les repas, l'insuline bloque la production de glucose par le foie. Par la mise en stock du glucose alimentaire et l'arrêt de la production de glucose par le foie, la glycémie baisse. À distance des repas, la baisse de la sécrétion de l'insuline permet la libération des stocks de glucose (glycogénolyse du foie) et la production de glucose par le foie (néoglucogenèse). Cette production de glucose par le foie ne peut se prolonger car elle utilise directement les muscles, plutôt que les réserves énergétiques quantitativement bien plus importantes du tissu adipeux.
Lors du jeûne prolongé (au-delà de quelques jours chez l'adulte, mais seulement quelques heures chez le nouveau-né et le nourrisson), la poursuite de la baisse de l'insuline permet la production des corps cétoniques, ce qui permet l'épargne musculaire, car les corps cétoniques sont dérivés des acides gras du tissu adipeux. L'insuline a par ailleurs des effets importants sur le métabolisme des protéines : elle inhibe la dégradation des protéines et favorise la captation des acides aminés. Enfin, elle inhibe la lipolyse et favorise la lipogenèse, c'est-à-dire la fabrication de triglycérides à partir d'acides gras. En résumé, l'insuline est aussi l'hormone qui permet le stockage de graisses.
Au-delà de son effet immédiat sur la régulation des flux de substrats, l'insuline a des effets à plus long terme sur la croissance ; c'est une hormone anabolisante. Il est ici intéressant de souligner la forte homologie entre l'insuline et le principal facteur de la croissance, l’ (IGF-1), ou « facteur de croissance similaire à l'insuline ». L'insuline en tant que molécule de signalisation de la présence d'aliments dans le tube digestif peut être assimilée à une hormone de l'abondance, signalant le surplus énergétique permettant la croissance. L'insuline a des effets anabolisants directs, par son action sur les métabolismes des glucides, protéines et lipides, mais aussi indirects, par la régulation des protéines porteuses de l'IGF-1.
Structure et production
L'insuline est une hormone constituée de 2 chaînes polypeptidiques reliées entre elles par 2 ponts disulfures et 1 pont disulfure intrachaîne dans la chaine A : une chaîne A de 21 acides aminés, et une chaîne B de 30 acides aminés. La structure de l'insuline a été déterminée par Frederick Sanger. Ce fut l'objet du premier de ses deux prix Nobel, en 1958. La structure de molécules de plus en plus complexes peut être analysée, jusqu'à ce que, grâce à ses travaux sur la détermination par les techniques des rayons X Dorothy Crowfoot Hodgkin résolve enfin la structure de l'insuline, ce qui lui vaudra le prix Nobel de Chimie en 1969. L'insuline est produite par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas sous la forme d'une pré-pro-insuline constituée d'une seule chaîne peptidique, dont deux fragments, le peptide signal (23AA N-ter) est éliminé par l'action d'une enzyme, la signal peptidase qui va cliver le peptide signal entraînant la création des trois ponts disulfures, on obtient la pro-insuline qui subira l'élimination du peptide C par une autre enzyme, la PC1, ce qui va libérer un fragment central, tandis que les deux chaînes néoformées vont rester associées grâce aux ponts disulfures : enfin l'extrémité C-Terminale d'une des chaines va être clivée par l'action d'une carboxypeptidase E (CPE) pour devenir l'insuline sous sa forme mature, et donc active. La proinsuline a une structure très voisine de celle des deux principaux facteurs de croissance, IGF-1 et IGF-2, et des concentrations élevées de ces hormones permettent des effets biologiques par signalisation après liaison aux récepteurs des autres : hypoglycémie lors de sécrétion massive d'IGF-1 et d'IGF-2 par des tumeurs. L'insuline circule à des concentrations de l'ordre de la nanomole par litre.
Dans chaque cellule β l'insuline est synthétisée dans le réticulum endoplasmique puis modifiée par l'appareil de Golgi avant d'être libérée par exocytose et de passer dans le sang.
Stimulation de la sécrétion