Làcid gamma-aminobutíric (GABA) és el principal neurotransmissor inhibidor en el sistema nerviós central dels mamífers. Té un paper important en la regulació de l'excitabilitat neuronal en tot el sistema nerviós. En humans, el GABA també és responsable directe de la regulació del to muscular. En els insectes el GABA actua només sobre els receptors excitatius dels nervis.
Malgrat que el GABA químicament és un aminoàcid, les comunitats mèdiques o científiques rarament l'anomenen com a tal, ja que el terme "aminoàcid" utilitzat sense cap qualificatiu després, es refereix només als aminoàcids en posició alfa (el grup -NH₂ és unit amb el carboni tot just després del grup -COOH) i el GABA no form part de les proteïnes com aquests anteriors.
A la diplegia espàstica humana, l'absorció del GABA per alguns nervis és menor, cosa que comporta una hipertonia dels músculs innervats per aquests nervis.
Síntesi i degradació del GABA Síntesi del GABA El “shunt” GABAèrgic: glutamina-glutamat-GABA és la via metabòlica de síntesi del GABA, a partir de l'α-cetoglutarat format al cicle de Krebs. La transaminació de l'α-cetoglutarat es dona gràcies a l'enzim α-cetoglutarat transaminasa (GABA-T) formant com a producte glutamat, el precursor immediat del GABA.
Finalment, la formació del GABA es dona per la descarboxilació del glutamat. Aquest procés és catalitzat per la glutamat descarboxilasa (GAD). La presència del GAD és, per tant, el millor indicador d'una activitat GABAèrgica.
miniatura|Estructura de GAD67 obtinguda per difracció de raigs X La GAD està present en moltes terminacions nervioses del cervell i també en les cèl·lules beta del pàncrees. L'activitat de la GAD requereix piridoxal fosfat (PLP) com a cofactor en el sistema nerviós dels mamífers. El PLP es forma a partir de la vitamina B₆ per l'acció de la cinasa de piridoxal. Aquesta requereix zinc per a la seva activació.
Un cop sintetitzat, el GABA és introduït en vesícules i es troba preparat per a sortir de la neurona presinàptica.
Dues isoformes de l'enzim glutamat descarboxilasa (GAD) són codificades per dos gens diferents, conegudes com a GAD65 i GAD67. Es denominen així a causa del seu diferent pes molecular, en kDa. Aquestes són expressades en les neurones GABAèrgiques i són codificades per dos gens regulats independentment. La majoria de neurones GABAèrgiques expressen els dos subtipus de la GAD, però la GAD67 es troba majoritàriament en les regions axonals i també en els cossos de les cèl·lules neuronals, mentre que la GAD65 es troba associada principalment a les terminacions sinàptiques.
Les dues isoformes de la GAD s'han trobat a interneurones, ronyó, fetge, pàncrees, ganglis autònoms, epífisi i hipòfisi posterior; mentre que la GABA-T es troba als mitocondris, medul·la espinal, nervis cranials, cerebel, cèl·lules glials i cèl·lules ependimàries productores de líquid cefalorraquidi.
Degradació del GABA miniatura|center|500px|Principals fluxos metabòlics entre la neurona i l'astròcit El GABA que no interacciona amb els receptors és recaptat per la cèl·lula presinàptica o per les cèl·lules glials, de manera que és el medi d'inactivació. Llavors, mitjançant la GABA transaminasa (GABA-T), que transporta el grup amino a l'α-cetoglutarat, és degradat a semialdehid succínic, el qual és finalment oxidat a succinat per la succínic semialdehid deshidrogenasa (SSADH). Així s'introdueix al cicle de Krebs de nou.Iglesias Escalera G, et al.Déficit de succínico semialdehído deshidrogenasa. Disminución de los niveles de 4 OH-butírico con dosis bajas de vigabatrin. An Pediatr (Barcelona).2009.
Funció i mecanisme El GABA és un neurotransmissor fonamental en l'homeòstasi neuronal. En el cervell madur dels mamífers adults les sinapsis que alliberen el GABA són la principal font d'inhibició del sistema nerviós central (SNC), ja que regulen l'excitabilitat de les neurones. No obstant això, durant el desenvolupament postnatal primerenc, el GABA actua com a neurotransmissor excitador, servint així com a factor de migració neuronal i neurotròfic, a més de participar en la sinaptogènesi.
Pel que fa a la seva localització, malgrat que el GABA es troba en tot el cervell, la seva major concentració es localitza en el cerebel. Totes les neurones inhibidores que són al cerebel utilitzen el GABA: les cèl·lules de Purkinje, les cèl·lules en cistella, les estrellades i les de Golgi. Altres estudis confirmen l'existència de neurones GABAèrgiques en la glia, la hipòfisi anterior, l'hipotàlem i les cèl·lules beta dels illots del pàncrees. També està present en la substància negra, que presenta una elevada concentració de neurones dopaminèrgiques i un elevat contingut de GABA i dels sistemes enzimàtics, la qual cosa vol dir que la regulació de l'activitat dopaminèrgica de la substància negra sobre l'estriat depèn de la intervenció del GABA.
El sistema GABAèrgic compta amb una extensa maquinària molecular completa que li permet realitzar les seves accions, incloent-hi enzims per la seva síntesi i metabolisme, receptors de membrana i proteïnes transportadores.
Receptors El GABA actua sobre els receptors postsinàptics d'alta afinitat al sodi i sobre els receptors de baixa afinitat al sodi, obrint els canals ionòfors de clor i hiperpolaritzant la membrana, aconsegueix inhibir l'estimulació postsinàptica. Els receptors de GABA poden ser ionotròpics (GABAA i GABAC, considerat un subtipus del primer), que formen canals iònics que s'obren gràcies a la unió amb un lligand i metabotròpics (GABAB), que estan indirectament connectats a canals iònics i acoblats a proteïnes G. Aquests, modifiquen la resposta dels canals de membrana i de les concentracions de segons missatgers. Els receptors ionotròpics GABAA (GABAA R) regulen la majoria dels efectes inhibidors ràpids del GABA. Aquests són uns canals iònics activats per un lligand situat en la membrana plasmàtica de la terminal postsinàptica. Més concretament, es tracta de canals pentamèrics formats per 5 subunitats de totes les possibles (α1-6,β1-3,γ1-3, δ, ε, π, θ i ρ1-3), tot i que la configuració més comuna és α2β2γ. Aquesta gran diversitat permet l'existència de diferents funcions i propietats segons la composició d'aquests receptors. El complex canal/receptor transdueix la senyalització per GABA produint un flux de clor cap a l'interior de la cèl·lula, el qual hiperpolaritza la membrana neuronal postsinàptica i inhibeix la conducció de l'impuls nerviós. Els receptors ionotròpics GABAC (GABAC R) es troben expressats en moltes àrees del cervell i posseeixen una alta especialització d'expressió en la retina en els vertebrats. Es localitzen a la membrana plasmàtica de les terminacions presinàptiques i postsinàptiques. La connexió del GABA al receptor resulta en l'obertura del canal, permetent el flux d'ions clor a causa del gradient electroquímic dins la cèl·lula. Aquest flux estabilitza el potencial de repòs, fent més difícil la conducció dels impulsos elèctrics. Després de l'estimulació causada per GABA, el flux de clor produït pel receptor GABAC té una iniciació lenta. Per aquest motiu, regula els potencials postsinàptics inhibidors lents com el GABAB. Els receptors metabotròpics GABAB (GABAB R), que es localitzen a la membrana plasmàtica de les terminacions presinàptiques i postsinàptiques, regulen els potencials postsinàptics inhibidors lents que, al seu torn, estan regulats per GABA. Aquests estan formats per dues subunitats i, per tant, es distingeix entre GABAB1 i GABAB2. Aquests receptors estan acoblats a proteïnes lligadores de nucleòtids de guanina o proteïnes G i exerceixen la major part de les accions fisiològiques per via de la modulació de l'adenilat ciclasa o proteïnes G activades per potassi i canals de calci. L'activació dels receptors GABAB presinàptics suprimeixen l'alliberament del transmissor mitjançant la baixa regulació dels canals de calci activats per alt voltatge, mentre que l'activació dels receptors GABAB postsinàptics està regulada pels canals de potassi rectificadors interns.
La transmissió sinàptica GABAèrgica és finalitzada quan el GABA és eliminat de la fenedura sinàptica en qüestió de mil·lisegons després d'ésser alliberat. La major part de les molècules del neurotransmissor són ràpidament reciclades per un sistema de recaptació cel·lular d'alta afinitat al sodi i proteïnes transportadores dependents de clor, localitzades en la membrana plasmàtica de les cèl·lules glials i en les terminacions nervioses presinàptiques. Existeixen quatre transportadors de GABA (GATs) que constitueixen una subfamília de transportadors de neurotransmissors de sodi/clor: GAT-1, GAT-2, GAT-3 i GAT-4.Tots quatre s'encarreguen de regular la recaptació del GABA amb activitat sinàptica alliberatArmero, P. et al. Bases genéticas del dolor. Rev. Soc. Esp. Dolor. 2004; Vol.11 (64-71)
Aspectes fisiològics i patològics associats al GABA miniatura|500px|center|Sinapsis GABAèrgica Epilèpsia La patologia coneguda més important relacionada amb el GABA és l'epilèpsia.
Els atacs epilèptics tenen diverses causes possibles, qualsevol cosa que pertorbi el funcionament normal de l'activitat neuronal pot causar crisis epilèptiques. No obstant això, una de les causes més habituals és el desequilibri de les substàncies químiques que transmeten els senyals nerviosos, els neurotransmissors.
Gràcies a diverses investigacions, s'ha vist que algunes persones epilèptiques tenen alts nivells de neurotransmissors excitadors, que augmenten l'activitat neuronal; o d'altres que tenen nivells baixos de neurotransmissors inhibidors, que disminueixen l'activitat neuronal al cervell. Cadascuna d'aquestes situacions pot provocar un augment anormal de l'activitat neuronal i causar epilèpsia.
Un dels neurotransmissors inhibidors més estudiats involucrats en l'epilèpsia és el GABA i s'ha vist que el tractament amb medicaments que alteren les quantitats d'aquest neurotransmissor al cervell o que canvien la resposta del cervell respecte ell són efectius contra els atacs epilèptics.
També s'està estudiant la implicació del glutamat, neurotransmissor excitador, en aquesta patologia.
Ansietat i depressió La disfunció del sistema GABAèrgic és un fet que influeix en l'ansietat i la depressió. Des de fa molt de temps s'ha establert una relació clara entre els receptors del GABAA i l'ansietat. No obstant això, tot i que el GABA és el neurotransmissor inhibidor més abundant al cervell, no s'ha trobat una prova vàlida per a acceptar un paper important en la depressió. Fa molts anys que es creu que els receptors del GABAB estan involucrats en l'etiologia de la depressió, però la manca de components farmacològics selectius ha ralentit la seva acceptació.
A partir de mitjans dels anys 90, eines genètiques i farmacològiques més selectives per examinar el sistema del GABAB han proporcionat una major comprensió del seu paper en el comportament i de les seves característiques moleculars. D'altra banda, estudis recents sobre el comportament utilitzant antagonistes del receptor del GABAB suggereixen que el bloqueig o la poca funcionalitat d'aquests receptors causen un efecte antidepressiu.
S'ha vist també que el sistema del receptor del GABAB té interaccions substancials amb el sistema serotoninèrgic i amb factors neurotròfics, com per exemple el BDNF(brain-derived neurotrophic factor). Es discuteix si el potencial antidepressiu dels antagonistes dels receptors del GABAB podria ser,en part, mediat per aquestes interaccions.
Estudis clínics han assenyalat repetidament alteracions en nivells del GABA, especialment en àrees corticals. Així i tot, hi ha una manca d'estudis per avaluar específicament el paper dels receptors del GABAB.
Somnolència Els teixits cerebrals i líquids corporals contenen factors actius inductors de la son. La substància promotora de la son està formada per dos components: la uridina i el glutatió oxidat, que la regulen.