W połowie 1676 roku Mancini zrealizowała pokładane w niej nadzieje zastępując Louise de Kerouaille w sercu i łóżku króla. Karol II jeszcze przed tym jak została jego metresą ofiarował jej roczną pensję w wysokości czterech tysięcy funtów, która znacząco poprawiła jej sytuację materialną.
Związek króla z Hortensją nie mógł trwać długo z powodu jej rozwiązłości. Nienawidzący jej Anglicy nazywali ją „królewską ladacznicą”.
Najpierw miała romans z Anną Palmer, hrabiną Sussex, która była nieślubną córką króla pochodzącą z jego związku z Barbarą Palmer, księżną Cleveland. Ten związek szybko stał się tajemnicą poliszynela i miał swój finał w pałacu St. James, gdzie została spoliczkowana przez męża Anny, który następnego dnia nakazał jej wyjechać na wieś. Anna jednak przez kilka następnych dni nie robiła niczego innego poza leżeniem w łóżku i nieustannym całowaniem miniatury Hortensji.
Następnie jej kochankiem został Ludwik I, książę Monako. Na wieść o kolejnym związku kochanki, Karol II zaprotestował i obniżył jej pensję, którą jednak wkrótce przywrócił do dawnej wysokości. Jednakże związek z księciem Monako pozbawił Hortensję pozycji królewskiej faworyty.