Wydarzenia z 1547 nie spowodowały jednak, że papiestwo całkowicie zrezygnowało z objęcia Neapolu jurysdykcją inkwizycji. W 1542 papież Paweł III utworzył w Rzymie Kongregację Świętego Oficjum Inkwizycji, centralny organ, mający za zadanie koordynować działania sądów papieskiej inkwizycji, szczególnie w Italii. Jednym z kardynałów inkwizytorów generalnych był kardynał Gian Pietro Carafa, który w 1549 został arcybiskupem Neapolu. W 1553 mianował on swojego wikariusza archidiecezjalnego Scipione Rebibę „komisarzem Świętego Oficjum w Neapolu”. Tym samym wikariusz archidiecezji stał się jednocześnie inkwizytorem, choć formalnie nie nosił tego tytułu. Ta faktyczna unia obu stanowisk trwała do roku 1585, choć nie wszyscy następcy Rebiby na stanowisku wikariusza zostali formalnie mianowani komisarzami Świętego Oficjum. Począwszy od lat 60. XVI wieku, neapolitański trybunał archidiecezjalny przeprowadził wiele procesów przeciwko sympatykom reformacji i judaizantom, blisko współpracując z rzymskim Świętym Oficjum. W 1564/66 komisarzem Świętego Oficjum w Neapolu był Giulio Antonio Santori, późniejszy kardynał sekretarz Kongregacji Świętego Oficjum.