Działalność polityczna 29 maja 1980 ówczesny premier Dom Mintoff zaproponował jego kandydaturę na zastępcę lidera Partii Pracy, odpowiedzialnego za sprawy ugrupowania. Wniosek ten został zatwierdzony przez władze laburzystów. Karmenu Mifsud Bonnici odpowiadał za kampanię wyborczą podczas wyborów w 1981, w których Partia Pracy uzyskała więcej mandatów w parlamencie mimo otrzymania mniejszej niż Partia Narodowa liczby głosów (co doprowadziło do kilkuletniego kryzysu politycznego w państwie).
2 maja 1983 został dokooptowany do Izby Reprezentantów, co było możliwe dzięki rezygnacji z zasiadania w parlamencie złożonej przez Paula Xuereba. Tego samego dnia objął funkcję ministra pracy i opieki społecznej, a w we wrześniu 1983 przeszedł na funkcję ministra edukacji (otrzymał też nominację na wicepremiera).
W październiku 1982 został wyznaczony na nowego lidera partii. Przywództwo w partii przejął ostatecznie w 1984. 22 grudnia 1984 objął stanowisko premiera po rezygnacji Doma Mintoffa, jednocześnie zostając ministrem spraw wewnętrznych, edukacji i komunikacji. Sprawami edukacji zarządzał do lipca 1986.