Makarios III łączył działalność religijną z narodową (według niektórych autorów tę drugą należy właściwie uważać za pierwszoplanową). Z jego inicjatywy odbywały się manifestacje Greków cypryjskich, domagających się niepodległości wyspy. Zainicjował powstanie Wszechcypryjskiej Narodowej Organizacji Młodzieżowej. Już w roku objęcia urzędu arcybiskupa spotkał się z greckim generałem Jeorjosem Griwasem, organizatorem partyzanckiej Narodowej Organizacji Cypryjskich Bojowników (EOKA). Sprzeciwił się jednak stosowaniu w walce o niepodległość metod terrorystycznych. W 1952 hierarcha wziął udział w spotkaniu organizowanego przez Griwasa komitetu rewolucyjnego, które odbyło się w Atenach i na którym ponownie sprzeciwił się walce zbrojnej, wierząc nadal w możliwość rozwiązania problemu cypryjskiego drogą dyplomatyczną.
Makarios III opowiadał się za ideą przyłączenia Cypru do Grecji (enosis). W 1951, udając się ze swoją pierwszą oficjalną wizytą do Grecji, usiłował przekonać rząd Nikolaosa Plastirasa do poruszenia na forum ONZ kwestii cypryjskiej. Plastiras odmówił, uzasadniając swoją decyzję możliwą utratą przez Grecję ekonomicznej pomocy krajów zachodnioeuropejskich w przypadku zajęcia procypryjskiego stanowiska.