W 1954 Kerouac odkrył Biblię Buddyjską autorstwa Dwighta Goddarda, która zapoczątkowała jego studia nad buddyzmem i pragnienie oświecenia. Niektóre doświadczenia z tego okresu znalazły swoje odbicie w książce Włóczędzy Dharmy, wydanej w roku 1958. Kerouac nawiązał bliskie stosunki z Alanem Wattsem (Arthur Wayne w powieści Kerouaca Big Sur oraz Alex Aums w Desolation Angels). Spotkał również słynnego japońskiego znawcę i propagatora zen, D.T. Suzukiego. Kerouac napisał Wake Up, biografię Siddharty Gautamy Buddy.
Życie osobiste Trzykrotnie żonaty, był jednak osobą biseksualnąŹródło: glbtq.com, dostęp 2009-09-13 .Paul Maher Jr., Jack Kerouac’s American Journey (2007).. Utrzymywał stosunki intymne z Allenem Ginsbergiem, a także z Gore Vidalem.
Śmierć Jack Kerouac zmarł 21 października 1969 roku w Szpitalu Św. Antoniego w St. Petersburg na Florydzie, w wieku 47 lat. Przed śmiercią powiedział, że jest katolikiem i przez swoją wiarę nie może popełnić samobójstwa, ale planuje zapić się na śmierć. Dotrzymał słowa, przyczyną zgonu było krwawienie z przewodu pokarmowego, spowodowane alkoholizmem. Pracował nad kolejną książką, gdy nagle źle się poczuł. Po chwili zaczął wymiotować krwią. Lekarze przetaczali pisarzowi krew i podejmowali próby interwencji chirurgicznej, które jednak nie przyniosły poprawy.