Kerouac nadal pisał, mimo że żadna jego powieść nie ukazywała się drukiem aż do roku 1957, kiedy to wydawnictwo Viking Press wydało jego najsłynniejszą książkę, W drodze. Ta najbardziej autobiograficzna z jego powieści opowiada o podróży po Stanach Zjednoczonych i Meksyku z Nealem Cassadym (w książce jako Dean Moriarty). Powieść często określa się jako sztandarowe dzieło powojennej, jazzowo-poetycznej, narkotycznej epoki Beat Generation. Kerouac napisał ją podczas sesji „spontanicznej prozy” (strumień świadomości), co pozwoliło mu stworzyć swój własny i niepowtarzalny styl. W pewnych kręgach czczono go jako głównego i kultowego pisarza Ameryki, a ponadto uważano go za rzeczywistego rzecznika Beat Generation. Jego przyjaźń z Allenem Ginsbergiem, Williamem Burroughsem i George’em Whitmanem definiowała pokolenie.
Kerouac jest autorem scenariusza do „beatowego” filmu krótkometrażowego Pull My Daisy (1958).