Mężczyźni przyjmujący rybawirynę powinni stosować prezerwatywy, aby zapobiec przedostawaniu się leku ze spermą do pochwy partnerki. Rybawiryny nie powinno się również podawać kobietom karmiącym piersią. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na preparat, ciężkimi chorobami serca, z przewlekłą niewydolnością nerek (o ile klirens kreatyniny jest mniejszy niż 50 ml/min), hemodializowanych. Rybawiryny nie stosuje się u chorych z niewydolnością wątroby (w tym u chorych z zaawansowaną marskością wątroby). Nie powinno rozpoczynać się jednoczesnego podawania rybawiryny z interferonem pegylowanym alfa-2b u pacjentów z marskością wątroby z ilością punktów w skali Childa-Pugha większą niż 5. W jednoczesnym zakażeniu HCV i HIV u pacjentów poddanych terapii HAART należy natomiast zachować szczególną ostrożność monitorując poziom kopii wirusa HIV we krwi i w razie wzrostu tego poziomu rozważyć przerwanie leczenia rybawiryną. Przeciwwskazanie do podawania rybawiryny stanowi też talasemia i anemia sierpowata, a w przypadku jednoczesnego podawania z intefreronem alfa-2b lub peginterferonem alfa-2b również autoimmunologiczne zapalenie wątroby i inne schorzenia immunologiczne.