W 2000 wziął udział w organizowanym przez IWA Mid-South turnieju IWA Mid-South Sweet Science Sixteen, ale przegrał w drugiej rundzie. Od 2001 występował w tej organizacji regularnie. Dwukrotnie zdobył mistrzostwo IWA Mid-South Light Heavyweight: 9 czerwca 2001, pokonując Marka Wolfa, i 3 listopada 2001, pokonując Tareka The Great. 5 grudnia 2001 pokonał Chrisa Hero w walce o IWA-Mid South World Championship. 10 dni później pokonał Colta Cabanę w finale turnieju o mistrzostwo Mid-American Wrestling World Heavyweight. Harley Race był gościnnym sędzią w tej walce.
1 marca 2002 pierwsze panowanie CM Punka jako głównego mistrza IWA Mid-South zakończyło się przegraną z Eddiem Guerrero. Był to Triple threat, w którym brał udział także Rey Mysterio. Punk odzyskał mistrzostwo, wygrywając starcie rewanżowe następnego dnia. Do końca 2002 był już czterokrotnym mistrzem: po wygraniu Gauntlet Matchu 26 października 2002 i pokonaniu BJ Whitmera 14 grudnia 2002.