Tu rozdzielał się, biegnąc po obu brzegach rzeki do Dodge City i Garden City.
Na zachód od Garden City, w południowozachodnim Kansas, szlak dzielił się na wiele odnóg. Jedna z nich kontynuowała bieg w górę Arkansas w południowowschodnim Kolorado do miejscowości La Junta. Z La Junta kierował się na południe do Fort Union w dzisiejszym Watrous w Nowym Meksyku. Tę odnogę nazywano Górską Drogą.
Inna główna odnoga biegła na południowy zachód do doliny rzeki Cimarron w pobliżu miejscowości Ulysses i Elkhart kierując się następnie ku Boise City i Clayton, by połączyć się z północną odnogą w Fort Union. stamtąd połączone szlaki kierowały się ku Santa Fe.
Część tego odcinka również została sklasyfikowana jako National Scenic Byway.
Zagrożenia na szlaku Podróżujący po Szlaku Santa Fe napotykali wiele przeciwności. Ataki Indian, trudności w znalezieniu pożywienia i paszy, obok braku wody pitnej, czyniły ze szlaku drogę najwyższego ryzyka. Warunki pogodowe, jak np. potężne burze z licznymi wyładowaniami, nie ułatwiały podróży. Najczęściej, w chwili nadejścia burzy, nie było gdzie się schronić, a bydło ogarniała panika. Grzechotniki też stanowiły zagrożenie – wielu pionierów zmarło od ich ukąszeń.