Przebieg Wschodni kraniec szlaku znajdował się w środkowym Missouri w miejscowości Franklin na północnym brzegu rzeki Missouri. Przekraczał rzekę drogą wybraną przez Becknella wzdłuż istniejącego już wcześniej Szlaku Osage. Na zachód od Franklin szlak biegł przez Missouri mijając Arrow Rock, ciągnąc się mniej więcej wzdłuż dzisiejszej autostrady międzystanowej nr 24. Mijał od północy Marshall, przez Lexington docierał do Fort Osage, a następnie do Independence. Independence było także jednym z "miejsc odbicia" dla szlaków oregońskiego i kalifornijskiego.
Na zachód od Independence, już na terytorium Missouri, biegł równolegle do dzisiejszej autostrady międzystanowej nr 56 do miejscowości Olathe. Fragment szlaku pomiędzy Independence a Olathe był używany również przez wędrowców dążących do Kalifornii i Oregonu, których szlaki odbiegały na północny zachód w pobliżu Gardner.
Za Olathe szlak przebiegał przez miejscowości Baldwin City, Burlingame i Council Grove, następnie na zachód od McPherson do Lyons. Za Lyons – nadal wzdłuż autostrady nr 56 – do Great Bend. Koleiny wyżłobione przez tysiące kół są do dziś widoczne w wielu miejscach tego odcinka. W Great Bend szlak docierał do brzegów rzeki Arkansas.