Interpretacja tego przeglądu była przedmiotem dyskusji. Jauhar i in. wskazali na ograniczenia metodologiczne oraz argumentowali, że brak dowodów na globalnie obniżony poziom lub aktywność serotoniny nie wyklucza udziału bardziej złożonych zmian sygnalizacji serotoninergicznej w depresji.
Wiedzy o patofizjologii depresji nie można zatem sprowadzić ani do prostego „niedoboru serotoniny”, ani do stwierdzenia, że układ serotoninergiczny nie uczestniczy w mechanizmach tej choroby.
Skuteczność leków hamujących wychwyt zwrotny serotoniny nie stanowi sama w sobie dowodu na to, że depresja jest skutkiem niedoboru serotoniny. Zahamowanie SERT następuje szybko po podaniu SSRI, podczas gdy ich efekt kliniczny wiąże się z dalszymi zmianami zachodzącymi w układzie nerwowym.
Migrena
Receptory serotoninowe uczestniczą w modulowaniu układu trójdzielno-naczyniowego, mającego znaczenie w patofizjologii migreny.
Tryptany, np. sumatryptan, są agonistami przede wszystkim receptorów 5-HT₁B i 5-HT₁D. Hamują transmisję w układzie trójdzielnym i uwalnianie neuropeptydów, a aktywacja 5-HT₁B może również powodować skurcz naczyń.