Tym samym w 1341 roku Słupsk ponownie wszedł w skład zachodniopomorskiego władztwa Gryfitów, stając się częścią księstwa wołogoskiego. W 1368 roku miasto uzyskało od księcia Bogusława V przywilej menniczy, co oznaczało formalne wyodrębnienie się księstwa słupskiego. W 1382 roku podczas zjazdu przedstawicieli miast hanzeatyckich w Strzałowie delegacja ze Słupska złożyła prośbę o przyjęcie do Hanzy. W ten sposób kupcy słupscy uzyskali przywileje w portach przynależne członkom związku oraz rozszerzenie zachodnich i północnych rynków. W 1454 w Słupsku urodził się Bogusław X Wielki, w 1459 zmarł książę Eryk Pomorski, ostatni z linii książąt pomorskich, po jego śmierci ziemia słupska weszła w skład Pomorza Zachodniego. Miasto było członkiem Hanzy i prowadziło przez port w Ustce dalekosiężny handel morski, rozwijało się rzemiosło m.in. obróbka bursztynu.
16 kwietnia 1477 roku miasto padło ofiarą wielkiego pożaru, który strawił je niemal całkowicie (ocalały jedynie cztery budowle). W pożarze spłonął m.in. oryginał dokumentu margrabiów brandenburskich z 9 września 1310 roku, w którym dokonano powtórnej lokacji miasta na prawie niemieckim.