Rozwój uczelni, m.in. uruchomienie studiów na kierunku lekarskim, przerwała niemiecka okupacja. Gmach KUL przekształcono w szpital wojskowy. Część profesorów i studentów wywieziono na roboty przymusowe do Niemiec, część do obozów koncentracyjnych, część została rozstrzelana. Uniwersytet podczas trwania II wojny światowej prowadził tajne nauczanie dla swoich studentów.
KUL była pierwszą uczelnią, która wznowiła działalność na skrawku wyzwolonej Polski. Już 2 sierpnia 1944 roku KUL uzyskał pozwolenie od nowych komunistycznych władz na wznowienie działalności, a 3 listopada 1944 roku podjęto zajęcia akademickie (na inauguracji roku szkolnego obecni byli m.in. przedstawiciele PKWN i oficjalny reprezentant ZSRR w Lublinie – Nikołaj Bułganin)Janusz Wrona „PRL od lipca 44 do grudnia 70" – cz. „Ustanowienie systemu komunistycznego w Polsce”, Bellona 2010, , s. 45.. Uczelnię udało się reaktywować dzięki inicjatywie ks. prof. Antoniego SłomkowskiegoD.Gałaszewska-Chilczuk, „Wrogie” uniwersytety. Polityka państwa komunistycznego wobec Katolickiego Uniwersytetu Lubelskiego i Uniwersytetu Marii Curie-Skłodowskiej (1944–1969), Warszawa 2013.. Zaczęli tu wykładać profesorowie przesiedleni z Kresów Wschodnich, głównie z Uniwersytetu Stefana Batorego w Wilnie i Uniwersytetu Jana Kazimierza we Lwowie.