W maju 1999, po wyborze Carla Azeglia Ciampiego na prezydenta Włoch, po raz drugi został ministrem skarbu, resortem tym kierował do kwietnia 2000.

Po uzgodnieniu przez wielopartyjną centrolewicową koalicję planów rekonstrukcji rządu, 25 kwietnia 2000 Giuliano Amato ponownie objął urząd premiera. Na czele gabinetu stał do końca XIII kadencji parlamentu, tj. do 11 czerwca 2001.

W wyborach w 2001 uzyskał mandat senatora XIV kadencji z listy Drzewa Oliwnego. W tym samym roku został wiceprzewodniczącym Konwentu Europejskiego, mającego opracować nowe propozycje traktatowe. Był jednym z głównych autorów traktatu lizbońskiego.

Po zwycięstwie centrolewicy w kolejnych wyborach, w których sam został posłem XV kadencji, ponownie wszedł w skład Rady Ministrów. 17 maja 2006 powierzono mu tekę ministra spraw wewnętrznych w rządzie Romano Prodiego, sprawował ten urząd do 8 maja 2008. W 2007 poparł powołanie Partii Demokratycznej, jednocześnie w 2008 zrezygnował z kandydowania w przedterminowych wyborach, powracając do pracy naukowej.

W 2013 z nominacji prezydenta został sędzią Sądu Konstytucyjnego.