Funkcję premiera po raz pierwszy pełnił od czerwca 1992 do kwietnia 1993. W okresie tym doszło do ujawniania kolejnych afer korupcyjnych z udziałem czołowych polityków socjalistycznych i chadeckich. Pomimo bliskiej współpracy z liderem PSI, Bettinem Craxim, wobec Giuliana Amato nie stawiano jakichkolwiek zarzutów w ramach Tangentopoli. W czasie kierowania rządem doprowadził m.in. do dwóch dewaluacji włoskiego lira. Był jednocześnie krytykowany za dekret mogący prowadzić do blokowania postępowań antykorupcyjnych i ograniczania niezależności organów śledczych. Ustawa ta doprowadziła do protestów ulicznych, a także konfliktu z prezydentem Oscarem Luigim Scalfaro.
Składając dymisję, zapowiedział odejście z polityki, nie kandydował też w kolejnych wyborach parlamentarnych, a po rozwiązaniu PSI pozostał bezpartyjny. W listopadzie 1994 stanął na czele centralnego urzędu antymonopolowego, funkcję tę pełnił do grudnia 1997. W październiku 1998 wrócił do aktywnej działalności politycznej, obejmując stanowisko ministra ds. reform instytucjonalnych w pierwszym rządzie Massima D’Alemy.