Przez następne kilkanaście lat tułał się po Europie, żyjąc z oszczędności, kończąc ostateczną wersję Rozważań i pisząc List o tolerancji i Dwa traktaty o rządzie. Po nowym prześladowaniu i śmierci Shaftesbury’ego uciekł do Holandii w 1683 i powrócił do Anglii dopiero po zdetronizowaniu Jakuba II Stuarta (1688). Wówczas też ogłosił anonimowo traktaty List o tolerancji (1689) i Dwa traktaty o rządzie (1689). W swoich pismach „Two Treatises of Government” (1690) i „The Reasonableness of Christianity” (1695) popierał polityczny i religijny liberalizm. Jego dzieło pedagogiczne „Some Thoughts Concerning Education” oddziałało silnie na Rousseau.
Powrót z wygnania i praca w ministerstwie kolonii Po zdetronizowaniu Jakuba II Stuarta w wyniku chwalebnej rewolucji i objęciu władzy przez nowego króla – Wilhelma Orańskiego Locke mógł wrócić do kraju. Początkowo zajął się ponownie karierą naukową w Christ Church College w Oksfordzie, obejmując katedrę medycyny, szybko jednak powołano go do odtworzenia ministerstwa kolonii, w którym do końca życia pełnił później funkcję osoby odpowiedzialnej za kolonie północnoamerykańskie.