Sonda, po wzbudzeniu i serii testów została ponownie wyłączona, aż do momentu mijania orbity Urana w roku 2011. 29 grudnia 2009 – sonda znalazła się bliżej Plutona niż Ziemi. 18 marca 2011 – minięcie przez sondę orbity Urana. 10 lipca 2013 – wykonanie i przesłanie pierwszego zdjęcia Plutona i Charona. 25 października 2013 – sonda znalazła się w odległości 5 au od Plutona. 24 sierpnia 2014 – minięcie przez sondę orbity Neptuna. 6 grudnia 2014 – sonda została wybudzona, co oznacza, że rozpoczęła się realizacja głównej misji. W tym czasie New Horizons dzieliła od Plutona odległość 260 mln km. Informacja o udanym wybudzeniu dotarła do kontrolerów w stacji Deep Space Network w Australii po czterech godzinach i 26 minutach. 15 stycznia 2015 – sonda rozpoczęła obserwację Plutona. 25–27 stycznia 2015 – przy pomocy kamery LORRI wykonano pierwsze w 2015 roku zdjęcia Plutona z odległości 203 mln km. Na zdjęciach widoczny był Pluton i jego największy księżyc Charon. Sonda pędziła w kierunku Plutona z prędkością prawie 50 tys. km/h, zbierając informacje o przestrzeni międzyplanetarnej. 10 marca 2015 – został wykonany manewr korygujący trajektorię lotu. 12 kwietnia 2015 – rozpoczęcie operacji zbliżania do układu Plutona. pierwsza połowa kwietnia 2015 – sonda wykonała zdjęcia, na których są widoczne struktury powierzchni Plutona.