Jako pierwsza dama odbyła sporo podróży zagranicznych, podczas których m.in. spotkała się z Nikitą Chruszczowem w Wiedniu w 1961 i uczestniczyła w prywatnej audiencji z papieżem Janem XXIII w Rzymie w 1962. Jej wizyta w Indiach i Pakistanie okazała się tak dużym sukcesem, że Agencja Informacyjna nakręciła propagandowy film pt. Jacqueline Kennedy’s Asian Tour.
Nie wpływała na polityczne decyzje męża, ale chętnie konsultowała z nim jego zajęcia i podróże oraz pomagała w opracowywaniu przemówień. Uważała, że kobiety powinny odnaleźć swoje poczucie celu poprzez swoich mężów i że nie powinny zajmować się polityką. Z czasem coraz niechętniej uczestniczyła w imprezach i balach, uważając je za nudne i twierdząc, że jej podstawowym obowiązkiem jest dobre wychowanie dzieci. Nie lubiła eksponować się publicznie, choć jednocześnie lubiła zainteresowanie swoją osobą. Mocno kontrolowała i cenzurowała to, jak prezentowana jest w mediach, przez co odizolowała się od świata. W 1963 towarzyszyła mężowi podczas podróży wyborczych do Teksasu i Kalifornii. mały|Kennedy Onasis na pokładzie Air Force One kilka godzin po zamachu na Johna F. Kennedy’ego, 22 listopada 1963 22 listopada 1963 o godz. 12:30 Kennedy został ofiarą zamachu;