Giottowi często przypisuje się autorstwo cyklu fresków świętego Franciszka w bazylice św. Franciszka w Asyżu, jednak część badaczy sprzeciwia się tej opinii. Brak jest źródeł, które jednoznacznie potwierdziłyby taką atrybucję (wspominają one tylko, że Giotto pracował w Asyżu albo nawet wymieniają bazylikę pod tym wezwaniem, ale bez podania konkretnego miejsca). Giorgio Vasari w połowie XVI w. jako pierwszy przypisał ten cykl Giottowi i do dziś tę opinię powtarza większość publikacji. Cykl został wykonany w górnym kościele, w dolnym pasie przedstawień. Łącznie namalowanych jest 28 scen, opartych na biografii św. Franciszka Legenda Maior pióra św. Bonawentury.
W latach 1310–1320 Giotto prowadził prace malarskie we florenckiej bazylice Santa Croce, dekorując freskami cztery kaplice. Od roku 1328 pracował w Neapolu na zlecenie Roberta Andegaweńskiego, króla Neapolu. Dekorował freskami kaplicę pałacową i stworzył cykl obrazów Sławni ludzie w wielkiej sali pałacu królewskiego. Po powrocie do Florencji w 1334 roku otrzymał stanowisko nadzorcy budowy miasta i katedry. Zaprojektował dzwonnicę, Ponte Carraia (most na rzece Arno), zmodernizował fortyfikacje.
Do jego uczniów należeli m.in. Taddeo Gaddi i Maso di Banco.