Szlak sygnałowytakże szlak sygnalizacyjny i szlak sygnału, ścieżka sygnałowatakże ścieżka sygnalizacyjna i ścieżka sygnału, kaskada sygnałowatakże kaskada sygnalizacyjna i kaskada sygnału, przekazywanie sygnału, transdukcja sygnału – szereg procesów biochemicznych zwanych sygnałami, pochodzących z zewnątrz komórki lub z jej wnętrza, prowadzących do zmian procesów życiowych w komórce.

W przekazie informacji pośredniczą pochodzące z zewnątrz komórki substancje biochemiczne takie jak neurotransmitery, cytokiny, hormony, które wiążą się receptorami zawartymi w błonie komórki lub w jej wnętrzu, co inicjuje szereg reakcji wewnątrz komórki i ostatecznie prowadzi do zmiany w jej fizjologicznym funkcjonowaniu. alt=|mały|650x650px|Uproszczony schemat ważnych szlaków sygnałowych

Mechanizm działania thumb|Transdukcja sygnału: 1. ligandy2. receptor zagnieżdżony w błonie3. wtórny przekaźnik

Wyzwalana kaskada sygnałowa przenosi sygnał z punktu, gdzie odebrała go komórka do mechanizmu komórkowego, który może dokonać na niego odpowiedzi. Sygnał ten przekształcany jest w formę molekularną, często ulega amplifikacji (wzmocnieniu). Może on również zostać rozprowadzony, „rozgałęziony” w taki sposób, by wpływał równolegle na kilka procesów. Każdy etap podlega modulowaniu przez warunki wewnątrz i na zewnątrz komórki. Transdukcja sygnału jest ściśle regulowana i ulega wpływom różnych bodźców jednocześnie. Ścieżki sygnałowe mogą na siebie wzajemnie oddziaływać i tworzyć rozległą sieć sygnalizacyjną. Nieprawidłowości w pośrednictwie przekazu sygnałów mogą skutkować chorobą, dlatego działanie wielu farmaceutyków polega na przywracaniu równowagi w tych procesach.

Klasyczny model transdukcji sygnału polega na wysłaniu przez komórkę sygnalizującą tak zwanego ligandu, czyli przekaźnika pierwotnego (np. hormonu peptydowego, neuroprzekaźnika), który wiąże się ze specyficznym białkiem receptorowym zagnieżdżonym w błonie komórki docelowej, co wyzwala wewnątrz komórki cząsteczkę sygnałową (tzw. przekaźnik wtórny). Inicjuje to kaskadę reakcji, w której sygnał jest ostatecznie przekazywany na białko efektorowe. Taki przekaz sygnału może modulować enzymy wewnątrzkomórkowe (kinazy, lipazy, fosfatazy) modulować aktywności białek G modulować kanały jonowe modulować transkrypcję genów. Powoduje to zmiany w zachowaniu komórki.

Niektóre cząsteczki sygnałowe przekraczają błony komórkowe i wiążą się do wewnątrzkomórkowych receptorów w cytoplazmie lub jądrze komórkowym. Wewnątrzkomórkowe receptory - to cząsteczki wiążące DNA, które mogą wzmagać lub hamować transkrypcję specyficznych genów.

W transdukcji sygnału mogą brać udział specjalne białka regulatorowe: białka adaptorowe białka rusztowania białka dokujące. Ich zadaniem jest wiązanie i zbliżanie do siebie białek sygnałowych, dzięki czemu możliwy jest przepływ informacji. Wiąże się to z aktywacją, koordynowaniem i regulowaniem mechanizmów sygnalizacyjnych.

Receptory i szlaki sygnałowe

Receptory błonowe Receptory błonowe tworzą trzy główne klasy: receptory jonotropowe receptory metabotropowe receptory katalityczne. Receptory jonotropowe występują w komórkach układu nerwowego i innych komórkach pobudliwych elektrycznie (np. w komórkach mięśni).

Receptory metabotropowe i katalityczne występują niemal we wszystkich komórkach.

Receptory jonotropowe Receptor jonotropowy to białkowy kanał jonowy otwierany lub zamykany za pomocą neuroprzekaźnika, gdy zwiąże się z receptorem. Do receptorów jonotropowych należą: nikotynowe receptory cholinergiczne (nAchR) receptory GABAA receptory dla kwasu glutaminowego (NMDA i AMPA) jedna z rodzin receptorów serotoninowych (5-HT3) Rolę neuroprzekaźników pełnią: acetylocholina, glicyna, glutaminian, kwas γ-aminomasłowy).

Receptory metabotropowe Receptory metabotropowe to receptory sprzęgające się w celu przekazania sygnału z innymi cząsteczkami (tzw. wtórnymi cząsteczkami sygnałowymi). Taki przekaz sygnału jest zwykle znacznie wolniejszy i bardziej złożony niż za pośrednictwem receptorów jonotropowych i niesie dłużej utrzymujące się następstwa.

Najważniejszymi są receptory sprzężone z białkami G (GPCR, ); białkiem docelowym jest albo kanał jonowy albo enzym związany z błoną komórki (enzym ten pobudzony sygnałem sam wpływa na zmianę stężenia cząsteczek sygnałowych, które są wewnątrz komórki).

Receptory sprzężone z białkiem G są jednołańcuchowymi białkami transbłonowymi charakteryzującymi się obecnością siedmiu hydrofobowych domen transbłonowych (stąd czasem nazywane są R7G). Receptory te stanowią największą rodzinę białek sygnałowych; są kodowane przez 3–5% genomu (u człowieka jest to ponad 800 genów). Należą do nich m.in. receptory adrenergiczne receptory węchowe receptory chemokin rodopsyna. Nieaktywne białko G związane jest z receptorem i występuje jako heterotrimer (cząsteczka złożona z trzech różnych białkowych podjednostek). Kiedy zewnątrzkomórkowy ligand zwiąże się z receptorem, receptor zwiąże się z białkiem G i zmusi je do odrzucenia związanego z nim GDP i zastąpienia przez GTP – w ten sposób białko G zostanie zaktywowane. Powoduje to dysocjację podjednostki α od podjednostek β i γ, dzięki czemu może nastąpić ich interakcja z innymi cząsteczkami. Aktywowane podjednostki białka G odrywają się od receptora, dyfundują wzdłuż błony i przekazują sygnał za pośrednictwem takich białek efektorowych jak fosfodiesterazy, cyklazy adenylowe, fosfolipazy, kanały jonowe. Pozwala to na uwolnienie cząsteczek przekaźników wtórnych jak cykliczny AMP (cAMP), cykliczny GMP (cGMP), diacyloglicerol (DAG), kationy wapnia] (), trisfosforan inozytolu (IP3). Podjednostka α wykazuje jednak aktywność GTP-azy, dlatego zwykle w ciągu kilku sekund od zaktywowania białka G hydrolizuje związany z nim GTP do GDP. Wtedy podjednostka α łączy się z powrotem z kompleksem, a sygnał zostaje wyłączony.

Do receptorów związanych z białkiem G należą m.in.: receptory adrenergiczne, receptory dopaminowe, receptory GABAB, receptory histaminowe, receptory opioidowe, receptory muskarynowe.

Receptory katalityczne Receptory katalityczne to receptory działające jak enzymy lub wiążące się z enzymami, które aktywują. Są to zwykle monotopowe białka transbłonowe (jednokrotnie perforujące błonę), które wiążą ligand po zewnętrznej stronie komórki, a centrum katalityczne lub miejsce wiązania enzymu występuje po wewnętrznej stronie. Zdecydowana większość to kinazy białkowe lub receptory łączące się z kinazami. Aktywacja ich powoduje fosforylację specyficznych białek w komórce docelowej.

Receptory katalityczne można podzielić na receptory o aktywności: kinazy serynowo-treoninowej, np. białka zaliczane do TGFβs kinazy tyrozynowej (), np. receptory czynników wzrostowych, insuliny). Wiążą się do nich białka, u których występuje domena SH2 lub SH3. fosfatazy białkowej, np. receptor antygenu CD45 cyklazy guanylanowej, np. receptory peptydów sodopędnych, do których należy przedsionkowy peptyd natriuretyczny).

Receptory wewnątrzkomórkowe Poza receptorami błonowymi istnieją receptory wewnątrzkomórkowe. Receptory te są zlokalizowane w: jądrze komórkowym cytoplazmie. Wśród nich wyróżnia się receptory steroidowe. Typowe ligandy dla receptorów jądrowych są hormonami lipofilowymi, np. pochodne witaminy A i D hormony steroidowe (m.in. testosteron, progesteron, kortyzol) hormony tarczycy. Hormony te przenikają przez błonę komórkową, zwykle w procesie dyfuzji. Receptor jądrowy stanowi aktywator transkrypcji aktywowany odpowiednim ligandem (hormonem). Taki kompleks łączy się ze specyficzną sekwencją DNA – HRE () w rejonie promotorowym, co umożliwia transkrypcję genów. Sygnalizacja tego typu jest znacznie powolniejsza od innych metod sygnalizacji, ale jest zwykle długotrwała.

Inne szlaki sygnałowe Do innych mechanizmów odbioru sygnału należą między innymi:

kinazy janusowe Receptory asocjujące z kinazami janusowymi, jedną z rodzin niereceptorowych kinaz tyrozynowych (w odróżnieniu od receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej są cytoplazmatycznymi enzymami). Kinazy janusowe fosforylują białka STAT, a te mogą służyć jako czynniki transkrypcyjne. Receptory asocjujące z tymi niereceptorowymi kinazami określane są zwykle jako receptory typowe dla cytokin.

receptory toll-podobne Receptory toll-podobne (TLR) – aktywowane receptory toll-podobne przekazują sygnały z wykorzystaniem białek adaptorowych (MyD88, Tirap, Trif, Tram), które aktywują pewne kinazy białkowe (IRAK1, IRAK4, TBK1, IKKi) amplifikujące sygnał. Ostatecznie prowadzi to do aktywacji lub supresji genów związanych z odpowiedzią zapalną.

receptory integrynowe thumb|300px|Schemat przekazu sygnału za pośrednictwem receptora integrynowego

Receptory integrynowe należące do grupy receptorów adhezyjnych (należą tu również kadheryny, selektyny) to białka transbłonowe komórek zwierzęcych, które odpowiadają przede wszystkim za adhezję do podłoża, agregację komórek i ukierunkowaną migrację (np. podczas embriogenezy, hemostazy, odpowiedzi immunologicznej) oraz interakcję komórka-komórka. Składają się z podjednostek α i β. Przekazują sygnały ze składników macierzy pozakomórkowej takich jak kolageny, fibronektyny, lamininy. W przekazie sygnału do wewnątrzkomórkowych białek pośredniczy cytoplazmatyczna kinaza tyrozynowa nazywana FAK ( – kinaza ogniskowo-adhezyjna) oraz kinaza Src. W większości komórek integryny współdziałają z receptorami GPCR lub receptorami o aktywności kinazy tyrozynowej. Integryny na powierzchni komórek krążących w krwi są w normalnych warunkach utrzymywane w formie nieaktywnej, aby zapobiec przyleganiu do komórek nabłonkowych, jednak np. integryny leukocytów pod wpływem bodźców otrzymanych z miejsca odpowiedzi zapalnej uaktywniają się.

receptory notch Receptory notch biorą udział w kontroli proliferacji i różnicowania komórek, regulacji funkcji komórek krwiotwórczych. Większość ich ligandów to białka przezbłonowe, dlatego aktywowane są dopiero przez kontakt z ligandem (Jagged lub Delta) na sąsiedniej komórce. Po związaniu liganda receptor ulega obróbce proteolitycznej, w wyniku której odłącza się od niego domena NICD () i wędruje do jądra komórkowego, gdzie pełni rolę czynnika transkrypcyjnego.

małe białka G W niektórych szlakach sygnałowych mogą uczestniczyć tak zwane małe białka G (małe GTP-azy). Są to jednopolipeptydowe, monomeryczne białka (w odróżnieniu od trimerowych białek G) działające jako przełączniki molekularne – przełączają się one cyklicznie między aktywnym stanem konformacyjnym (gdy związane są z GTP) a nieaktywnym (gdy związane z GDP), podobnie jak w przypadku podjednostki α białka G. Przykładem małych białek G jest białko Ras. Nie jest ono bezpośrednio połączone z receptorem (receptorową kinazą tyrozynową), ale pośredniczą w tym białka adaptorowe (Shc, Grb2) oraz białko działające jako aktywator białka Ras (Sos).

Aktywne białko Ras aktywuje serynowo-treoninową kinazę Raf, a ta dalej kaskadę kinaz MAP przenoszących sygnał z błony komórkowej do jądra. Nadaktywacja białka Ras związana z mutacjami pobudzającymi proliferację komórek występuje w wielu rodzajach nowotworów.

Przekaźniki wtórne Pozakomórkowe cząsteczki sygnałowe określane są jako przekaźniki pierwotne. Wewnątrzkomórkowe, niewielkie organiczne cząsteczki lub nieorganiczne jony wyzwalane w dużych ilościach w odpowiedzi na aktywację receptora nazywane są przekaźnikami wtórnymi lub wtórnymi cząsteczkami informacyjnymi (). Przekazują one sygnał do wnętrza komórki. Niektóre są rozpuszczalne w wodzie (np. cAMP, ) i rozprzestrzeniają się w cytoplazmie, inne zaś są rozpuszczalne w tłuszczach i rozprzestrzeniają się w obrębie błony komórkowej (np. diacyloglicerol).

Tlenek azotu