Апабеталон (), також відомий під назвами RVX 208, RVX-208, та VX000222E. McNeill, RVX-208, a stimulator of apolipoprotein AI gene expression for the treatment of cardiovascular diseases, Current opinion in investigational drugs, 11 (2010) 357—364. — синтетична сполука, яку можна застосовувати перорально, розроблена в лабораторії компанії «Resverlogix Corp» , яка проходить клінічні дослідження щодо ефективності лікування атеросклерозу та асоційованих з ним серцево-судинних захворювань. У клінічному дослідженні II фази ASSURE у хворих з ангіографічно вираженою ішемічною хворобою серця та низьким рівнем холестерину ліпопротеїнів високої щільності апабеталон не показав більшого підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності та рівні аполіпопротеїну AI (ApoA-I), або поетапної регресії атеросклерозу, ніж прийом плацебо, але спричинив статистично значуще збільшення частоти підвищення рівня печінкових ферментів.S.J. Nicholls, R. Puri, K. Wolski, C.M. Ballantyne, P.J. Barter, H.B. Brewer, J.J.P. Kastelein, B. Hu, K. Uno, Y. Kataoka, J-P. R. Herrman, B. Merkely, M. Borgman, S.E. Nissen. Effect of the BET Protein Inhibitor, RVX-208, on Progression of Coronary Atherosclerosis: Results of the Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Multicenter, ASSURE Trial, Am J Cardioovascular Drugs, 16 (2016) 55-65. Однак об'єднаний аналіз ефекту апабеталону в трьох клінічних дослідженнях II фази ASSERT, ASSURE і SUSTAIN продемонстрував підвищення рівнів холестерину ліпопротеїдів високої щільності і аполіпопротеїну AI, а також зниження рівня частоти серйозних несприятливих серцевих подій.J. Johansson, A. Gordon, C. Halliday, N.C. Wong, Effects of RVX-208 on major adverse cardiac events (MACE), apolipoprotein A-I and High-Density-Lipoproteins; A post-hoc analysis from the pooled SUSTAIN and ASSURE clinical trials (Congress abstract), Eur Heart J Suppl, 35 (2014) 723—724. Зниження частоти серйозних несприятливих серцевих подій було більш вираженим у хворих з цукровим діабетом. У короткостроковому дослідженні за участю хворих з предіабетом у тих хворих, які отримували апабеталон, спостерігалися сприятливі зміни в метаболізмі глюкози. Міжнародне багатоцентрове дослідження III фази «Вплив RVX000222 на час розвитку серйозних серцево-судинних подій у хворих із цукровим діабетом 2 типу високого ризику з ішемічною хворобою серця» (BETonMACE) розпочалося в жовтні 2015 року , та проводилось для визначення того, чи може апабеталон у комбінації зі статинами зменшити частоту серцевих подій порівняно з лікуванням лише статинами.
Механізм дії Молекулярними мішенями апабеталону є білки бромодомену та екстратермінального домену, зокрема білок екстратермінального домену BRD4. Білки екстратермінального домену, які містять два бромодомени , взаємодіють з ацетильованими молекулами лізину на гістонах, зв'язаних з ДНК, які беруть участь у регулюванні транскрипції генів за допомогою епігенетичного механізму. Апабеталон селективно зв'язується з другим бромодоменом. Після зв'язування апабеталону з BRD4 препарат починає впливати на ключові біологічні процеси, які сприяють серцево-судинним захворюванням, зокрема на рівень холестерину та на процес формування запалення. Апабеталон стимулює експресію гена аполіпопротеїну AI і вироблення білка. Аполіпопротеїн A1 є основним білковим компонентом ліпопротеїнів високої щільності, які може переносити холестерин з атеросклеротичної бляшки в артеріях до печінки для виведення з організму шляхом зворотного транспорту холестерину. Вважається, що цей процес стабілізує атеросклеротичні бляшки, що сприяє можливості уникнути коронарних подій. Клінічні дослідження показали, що апабеталон підвищує рівень аполіпопротеїну AI і ліпопротеїдів високої щільності. Крім того, сироватка від осіб, які приймали апабеталон, мала підвищену здатність виведення холестерину, що спостерігалось по рівню ліпопротеїнів високої щільності, що утворювався внаслідок прийому апобеталону.
Запалення також є однією з основних причин атеросклерозу та серцево-судинних захворювань. Як індукція аполіпопротеїну AI, так і протизапальні ефекти, є загальними властивостями інгібіторів білків екстратермінального домену. У клінічних дослідженнях більш сприятливий вплив апабеталону на прогресування ішемічної хвороби серця спостерігався у хворих із підвищеним рівнем маркерів запалення.R. Puri, Y. Kataoka, K. Wolski, A. Gordon, J. Johansson, N.C. Wong, S. Nissen, S. Nicholls, Effects of an apolipoprotein A-1 inducer on progression of coronary atherosclerosis and cardiovascular events in patients with elevated inflammatory markers, Journal of the American College of Cardiology, 63 (2014) S0735-1097 Також повідомлялося, що апабеталон зменшує вираженість запалення на доклінічних моделях. Подальші дослідження показали, що апабеталон має вплив на численні процеси, що лежать в основі розвитку серцево-судинних захворювань. Вплив на будь-який з цих шляхів, незалежно або кумулятивно, може сприяти меншій частоті серцево-судинних подій, що спостерігалось в клінічних дослідженнях.
Примітки