Т-клітини-хелпери (Th-клітини), також відомі як, Т-хелпери, CD4+-клітини або CD4-позитивні клітини — тип Т-клітин, які відіграють важливу роль в імунній системі, зокрема в адаптивній імунній системі. Як випливає з назви, вони «допомагають» активності інших імунних клітин, вивільняючи цитокіни, невеликі білкові медіатори, які змінюють поведінку клітин-мішеней, які експресують рецептори цих цитокінів. Ці клітини допомагають поляризувати (спрямувати) імунну відповідь у відповідний вид залежно від природи імунологічного ураження (вірус, чи позаклітинна бактерія, чи внутрішньоклітинна бактерія, чи гельмінт, чи грибок, чи протиста). Зазвичай вони вважаються важливими для перемикання класу антитіл В-клітин, порушення перехресної толерантності дендритних клітин, для активації та росту цитотоксичних Т-клітин, а також для максимального підвищення бактерицидної активності фагоцитів, таких як макрофаги та нейтрофіли.
Зрілі Th-клітини експресують поверхневий білок CD4 і відомі як CD4+ Т-клітини. Такі CD4+ Т-клітини зазвичай розглядаються як такі, що мають заздалегідь визначену роль клітин-помічників в імунній системі. Наприклад, коли антигенпрезентувальна клітина демонструє пептидний антиген на білках MHC класу II, клітина CD4+ допомагає цим клітинам через комбінацію взаємодій між клітинами (наприклад, CD40 (білок) і CD40L) і через цитокіни.
CD154, також званий лігандом CD40 або CD40L, є білком клітинної поверхні, який опосередковує функцію Т-хелперів у контактно-залежному процесі і є членом суперсімейства молекул TNF. Він зв'язується з CD40 на антигенпрезентувальних клітинах (АПК), що призводить до багатьох ефектів залежно від типу клітини-мішені. CD154 діє як костимулююча молекула і особливо важливий для підгрупи Т-клітин, яка називаються фолікулярні Т-хелпери (ТFH). На TFH клітинах CD154 сприяє дозріванню та функціонуванню B-клітин, залучаючи CD40 на їх поверхні і, отже, полегшуючи комунікацію між клітинами. Дефект цього гена призводить до нездатності проводити перемикання класу імуноглобулінів і асоціюється з синдромом гіпер-IgM. Відсутність CD154 також зупиняє утворення зародкових центрів і, отже, забороняє дозрівання спорідненості антитіл, важливого процесу в адаптивній імунній системі, який дозволяє генерувати високоафінні антитіла, які захищають від інфікування у майбутньому.
У сукупності важливість Т-хелперів можна побачити при інфекції ВІЛ, вірусу, який в першу чергу інфікує CD4+ Т-клітини (але здатний інфікувати інші важливі клітини імунної системи, наприклад макрофаги, які теж експресують CD4). На запущених стадіях ВІЛ-інфекції втрата функціональних CD4+ Т-клітин призводить до симптомної стадії інфекції, відомої як синдром набутого імунодефіциту (СНІД). Коли ВІЛ виявлено на ранніх стадіях в крові або інших рідинах організму, належне дотримання антиретровірусної терапії запобігає переростання ВІЛ у СНІД і дозволяє організму природним чином відновити кількість власних CD4-клітин (невелика частина людей здатна досягти тривалого контролю вірусного навантаження без значного зниження рівня Т-клітин з часом без допомоги антиретровірусної терапії. Їх називаються «елітними контролерами» або «довготривалими непрогресорами»). ВІЛ є прикладом вторинного імунодефіциту. Первинні імунодефіцити — це генетичні стани, які призводять до імунологічних дефектів, що перешкоджають адекватній боротьбі з інфекціями, а дефіцит Т-клітин є особливо руйнівним. Одним із прикладів є SCID (важкий комбінований імунодефіцит), який має багато причин і різниться у своєму точному фенотипі залежно від причини. Хоча більшість форм SCID призводять до відсутності як Т-, так і В-клітинної лінії, атиповий SCID характеризується (частково) нормальним рівнем В-клітин, але глибоким дефіцитом Т-клітин. Однак, через дефіцит Т-хелперів, В-клітини мають глибоке порушення функції.
Важливо розуміти, що розглядати Th-клітини як монолітну імунологічну сутність є помилковим, оскільки вони надзвичайно різноманітні з точки зору функцій та їх взаємодії з клітинами-партнерами (про це детальніше йдеться нижче). Загалом, зрілі наївні Т-клітини (ті, які пройшли через контрольні точки розвитку в тимусі, але ще не зустріли свій споріднений антиген) мають бути активовані професійними антигенпрезентувальними клітинами, щоб отримати ефекторний модуль. Вони визначаються наявністю фактора транскрипції, що визначає їх родовід (або специфікує лінію), (також званого головним регулятором, хоча цей термін критикували як занадто спрощений). Втрата функції в лінії, що визначає транскрипційний фактор, призводить до відсутності відповідного класу Т-хелперів, що може бути руйнівним для здоров'я хазяїна. Наприклад, звичайні регуляторні Т-клітини (Treg-клітини) визначаються експресією FoxP3 (Forkhead Box P3), і втрата функції цього транскрипційного фактора призводить до стану, який називається IPEX (імунодисрегуляційна поліендокринопатія, ентеропатія, Х-зчеплена), синдром який характеризується неконтрольованими імунними реакціями, які спричиняють серйозне пошкодження тканин, а також блискавичним аутоімунним ураженням (зауважте, що це аутоімунне захворювання, а не лише наявність аутореактивності), оскільки потрібна популяція Т-хелперів відсутня. У деяких випадках мутація, що веде до втрати функції, може відбутися вище від транскрипційного фактора, що специфікує лінію. Наприклад, при синдромі гіпер-IgE є мутація в гені STAT3, який відповідає за індукцію фактора транскрипції RORγT у відповідь на комбінацію TGF-β та або IL-6, або IL-21, що визначає клітини TH17. Внаслідок відсутності цих клітин пацієнти мають серйозні грибкові інфекції та важко реагують на гнійні бактеріальні патогени (хоча вони також мають інші імунологічні дефекти, оскільки STAT3 також бере участь в інших сигнальних шляхах). Дефіцит STAT3 також ставить під загрозу здатність генерувати ТFH-клітини.
Активація наївних Т-хелперів
Після розвитку Т-клітин у вилочковій залозі ці клітини (так звані «нещодавні емігранти з тимуса» — RTE) виходять із тимуса і заселяють вторинні лімфоїдні органи (ВЛО; селезінка та лімфатичні вузли). Слід зазначити, що лише дуже невелика частина Т-клітин виходить із тимуса (за оцінками зазвичай коливається від 1-5 %, але деякі експерти вважають навіть таку оцінку дуже щедрою). Дозрівання RTE у ВЛО призводить до появи наївних Т-клітин (наївні означає, що вони ніколи не були в контакті з антигеном, з яким вони запрограмовані реагувати), але у наївної Т-клітини тепер відсутні або зменшена експресія поверхневих молекул-маркерів, характерних для RTE, такі як CD31, PTK7, рецептори комплементу 1 і 2 (CR1, CR2) та продукування інтерлейкіну 8 (IL-8).
Як і всі Т-клітини, вони експресують Т-клітинний рецептор — комплекс CD3. Т-клітинний рецептор (TCR) складається з константних і варіабельних ділянок. Варіабельна ділянка визначає, на який антиген може реагувати Т-клітина. CD4+ Т-клітини мають TCR зі спорідненістю до MHC класу II, а CD4 бере участь у визначенні спорідненості MHC під час дозрівання в тимусі. Білки MHCII зазвичай зустрічаються лише на поверхні професійних антигенпрезентувальних клітин (АПК). Професійні АПК — це переважно дендритні клітини, макрофаги та В-клітини, хоча дендритні клітини є єдиною групою клітин, яка конститутивно (завжди) експресує MHCII. Деякі АПК також зв'язують нативні (або необроблені) антигени зі своєю поверхнею, наприклад, фолікулярні дендритні клітини (це не той самий тип клітин, що й дендритні клітини імунної системи, і вони мають негематопоетичне походження і загалом не мають MHCII, тобто вони не є справжніми професійними АПК; однак фолікулярні дендритні клітини можуть отримувати білки MHCII через екзосоми, які приєднуються до них).
Т-клітини потребують процесінгу антигенів у короткі фрагменти, які утворюють лінійні епітопи на МНСІІ (у випадку Т-хелперів, оскільки вони експресують CD4) або МНСІ (у випадку цитотоксичних Т-клітин, які експресують CD8). Зв'язувальні кишені MHCII є гнучкими щодо довжини пептидів, які вони містять. Як правило, існує 9 основних амінокислотних залишків з кількома додатковими амінокислотами, які утворюють довжину приблизно 12-16 амінокислот але, також відомі ті, що містять до 25 амінокислот. Для порівняння, білки MHC класу I зазвичай мають довжину 9-10 пептидів. Активація наївних Т-клітин зазвичай пояснюється з точки зору 3-сигнальної моделі, детально розглянутої нижче.
Активація (сигнал 1)
Під час імунної відповіді професійні АПК поглинають антигени (як правило, бактерії або віруси), які піддаються обробці, а потім АПК переміщуються від місця інфекції до лімфатичних вузлів. Як правило, відповідальною АПК є дендритна клітина. Якщо антиген експресує відповідні молекулярні структури (іноді відомі як сигнал 0), він може викликати дозрівання дендритної клітини, що призводить до посилення експресії костимулюючих молекул, необхідних для активації Т-клітин (див. сигнал 2) і MHC класу II. Потрапляючи в лімфатичні вузли, АПК починають представляти антигенні пептиди, які зв'язані з MHC класу II, що дозволяє активувати CD4+ T-клітини, які експресують специфічні TCR проти комплексу пептид/MHC.
Коли Th- клітина зустрічає і розпізнає антиген на АПК, комплекс TCR-CD3 міцно зв'язується з комплексом пептид-MHC, присутнім на поверхні професійних АПК. CD4, корецептор комплексу TCR, також зв'язується з іншою частиною молекули MHC. Підраховано, що для активації Т-хелпера неохідно приблизно 50 цих взаємодій. В зоні контакту спостерігалося формування сукупностей (мікрокластери) між комплексами TCR-CD3-CD4 Т-клітини та білками MHC класу II дендритної клітини. Коли все це об'єднується, CD4 здатний залучити кіназу під назвою Lck, яка фосфорилює мотиви активації імунотирозину (ITAM), присутні на гамма-, дельта-, епсилон- та дзета-ланцюгах CD3. Білок ZAP-70 може зв'язувати ці фосфорильовані ITAM через свій домен SH2, а потім сам стає фосфорильованим, при цьому він організовує передачу сигналів, необхідну для активації Т-клітин. Активація Lck контролюється протилежними діями CD45 і Csk. CD45 активує Lck шляхом дефосфорилювання тирозину в його С-кінцевому хвості, тоді як Csk фосфорилює Lck на цьому місці. Втрата CD45 утворює форму SCID, оскільки нездатність активувати Lck перешкоджає передачі сигналу Т-клітинами. Т-клітини пам'яті також використовують цей шлях і мають більш високий рівень експресії Lck, а функція Csk у цих клітинах пригнічується.
Зв'язування комплексу антиген-МНС з TCR і CD4 може також допомогти з'єднанню АПК і Th при активації останніх. Білок інтегрин LFA-1, на Т-клітині та ICAM на АПК є основними молекулами адгезії в цій взаємодії.
Невідомо, яку роль відіграє масивна ділянка CD45 під час клітинних взаємодій, але ця молекула має різні ізоформи, що змінює розмір в залежності від стану активації і дозрівання Th. Наприклад, CD45 скорочується в довжині після активації Th (з CD45RA+ до CD45RO+), але чи впливає ця зміна довжини на активацію, невідомо. Було припущено, що більший CD45RA може зменшити доступність Т-клітинного рецептора для комплексу антиген-MHC, тим самим вимагаючи збільшення спорідненості (і специфічності) Т-клітини для активації Th. Однак після активації CD45 скорочується, що дозволяє легше взаємодіяти та активувати Th.
Виживання (сигнал 2) Отримавши перший сигнал TCR/CD3, наївна Т-клітина повинна активувати другий незалежний біохімічний шлях, відомий як Сигнал 2. Цей етап верифікації є захисним заходом, щоб переконатися, що Т-клітина реагує на чужорідний антиген. Якщо цей другий сигнал відсутній під час початкового впливу антигену, Т-клітина «припускає», що вона автореактивна. Це призводить до того, що клітина стає анергичною (анергія утворюється внаслідок незавершених біохімічних змін після Сигналу 1). Анергічні клітини не будуть реагувати на жодний антиген у майбутньому, навіть якщо обидва сигнали будуть присутні пізніше. Вважається, що ці клітини циркулюють по всьому тілу без жодної цінності, поки вони не піддадуться апоптозу.