МікроРНК-34a (miR-34a) — це коротка некодуюча мікроРНК, яка у людини кодується геном MIR34A. МікроРНК-34a є ключовим регулятором супресії пухлин. Контролює експресію безлічі цільових білків, що беруть участь у клітинному циклі, диференціюванні та апоптозі, протидіє процесам, необхідним для життєдіяльності основних ракових клітин, а також метастазуванню та хіміорезистентності пухлин.

Ця мікроРНК є членом сімейства miR-34. Сімейство miR-34 складається з трьох членів: miR-34a, miR-34b та miR-34c. У ссавців три молекули-попередників miR-34 синтезуються з двох транскрипційних ділянок. У людини попередник форми miR-34a транскрибується на хромосомі 1. Експресія молекул miR-34a у мишей спостерігається в більшості типів тканин, при цьому найвищий рівень відзначено в головному мозку. Наявність молекул miR-34 також виявлено в ембріональних стовбурових клітинах. За останніми даними Soni et al. активність miR-34 успадковується по материнській лінії у дрозофіли та даніо реріо.

Зріла форма молекули miR-34a є частиною системи регуляції факторів, пов'язаних із дією пухлинного супресора p53. У зв'язку з цим існує гіпотеза, згідно з якою порушення експресії молекул сімейства miR-34 пов'язане з розвитком онкологічних захворювань різної етіології.

Резюме для гена MIR34A

Ідентифікатори гена MIR34A Підкатегорія (клас РНК) для гена MIR34A: мікроРНК

Кількість джерел РНК-генів: 6/17

Псевдоніми гена MIR34A: MicroRNA 34a, Hsa-MiR-34a-5p, Hsa-MiR-34a-3p, Hsa-Mir-34a, MIR34A, Hsa-Mir-34-P1, MIMAT0004557, MIMAT0000255, MI0000268, MiRNA34A, MIRN34A, Mir-34а, RF00456, Mir-34

Зовнішні ідентифікатори гена MIR34A: HGNC: 31635 Entrez Gene: 407040 Ensembl: ENSG00000284357 ОМІМ : 611172 miRBase: hsa-mir-34a

Попередні символи HGNC для гена MIR34A: MIRH34А

Попередні ідентифікатори GeneCards для гена MIR34A: GC01M009134, GC01M009211.

Підсумок Entrez для гена MIR34A МікроРНК (міРНК) — це короткі (20-24 нт) некодуючі РНК, які беруть участь у посттранскрипційній регуляції експресії генів у багатоклітинних організмах, впливаючи як на стабільність, так і на трансляцію мРНК. МікроРНК транскрибуються РНК-полімеразою II як частина обмежених та поліаденильованих первинних транскриптів (pri-miРНК), які можуть кодувати білок або не кодувати його.

Первинний транскрипт розщеплюється ферментом DROSHA (анг. Drosha ribonuclease III), утворюючи приблизно 70-нт попередник мікроРНК стовбурової петлі (пре-мікроРНК), який далі розщеплюється цитоплазматичною рибонуклеазою Dicer для генерування зрілої мікроРНК та антисмислових продуктів мікроРНК-зірки (miRNA*).

Зріла мікроРНК вбудовується в РНК-індукований комплекс заглушення (експресії генів) (RISC), який розпізнає цільові мРНК через недосконале сполучення основ з мікроРНК і найчастіше призводить до гальмування або дестабілізації цільової мРНК. Референтна послідовність представляє передбачувану стовбурову петлю мікроРНК. Ця мікроРНК функціонує як супресор пухлини, а порушення регуляції або втрата гена-хазяїна, з якого ця мікроРНК обробляється, пов'язане з прогресуванням раку у багатьох типах клітин.

Класифікація Rfam для гена MIR34A:

Сімейство попередників мікроРНК mir-34: RF00456.

Додаткова інформація для гена MIR34A:

HGNC (31635) Entrez Gene (407040) Ensembl (ENSG00000284357) OMIM (611172).

Геномні місця для гена MIR34A

chr1: 9,148,287-9,182,105(GRCh38 / hg38) Розмір:33 819 баз Орієнтація: Мінус пасмо.

chr1: 9,211,727-9,211,836(GRCh37 / hg19) Розмір:110 баз Орієнтація: Мінус пасмо.

Цитогенетична смуга: 1p36.22 від HGNC 1p36.22 | 1p36.22 Entrez Gene 1p36.22 Ensembl.

Домени та сім'ї для гена MIR34A: HGNC: Сімейство MicroRNA MIR34/449.

Структура Молекули групи miR-34 представлені малими некодуючими РНК, які у ссавців визначають групу, що складається з трьох зрілих форм малих інтерферуючих РНК.

Спочатку структура молекул, що належать групі miR-34 була передбачена в результаті комп'ютерного аналізу і пізніше підтверджена експериментально. Структура молекули-попередника мікроРНК представлена ​​шпилькою, яка процесується в цитоплазмі ендонуклеазою Diser (V тип) таким чином, що зріла форма miR-34 у вигляді дволанцюгової РНК вичленяється з 5 'області шпильки.

Таблиця 1. Розшифрування гена MIR34A Ідентифікатор РНК центральної розшифровкиПідкатегоріяДовжина (nts)Кількість джерелІдентифікатори джерел та анотаціїURS000030BD69_9606міРНК226RefSeq: NR_029610

LncBase: hsa-miR-34a-5p

miRBase: MIMAT0000255

MirGeneDB: Hsa-Mir-34-P1_5p

TarBase: hsa-miR-34a-5p

ENA: LM378896.1: 1..22: нкРНК, LM608342.1: 22..43: нкРНКURS000033F823_9606попередник_РНК1105HGNC: 31635

RefSeq: NR_029610

Ensembl: ENST00000385130  

miRBase: MI0000268

ENA: EF609116.1: 391..500: різна РНК, LM608342.1: 1..110: попередник_РНКURS00000EED18_9606міРНК225RefSeq: NR_029610

LncBase: hsa-miR-34a-3p

miRBase: MIMAT0004557

TarBase: hsa-miR-34a-3p

ENA: LM380236.1: 1..22: нкРНК, LM608342.1: 64..85: нкРНКURS00001478AF_9606попередник_РНК36481ENA: EF570048.1: 1..3648: попередник_РНК, EF570049.1: 35..33853: попередник_РНКURS000064F123_9606попередник_РНК901Rfam: RF00456

Докази експресії в тканинах для гена MIR34A: Кров (2,7) Печінка (2,7) Нервова система (2,5) Кишечник (2,5) Серце (2,5) М'язи (2,4) Шкіра (2,4) Нирки (2,4) Лімфатичний вузол (2.3) Підшлункова залоза (2.3) Кістковий мозок (2.2) Легені (2.2) Сеча (2) Кістка (2).

Генетичне дерево RF00456:

Number of genes 190

Number of speciation nodes 176

Number of duplication 6

Number of ambiguous 7

Number of gene split events 0

Функції Таблиця 2. Біологічний процес для гена MIR34A GO IDКваліфікований термін GOДоказиІдентифікатори PubMed0006974клітинна реакція на подразник пошкодження ДНКIDA301118440010628позитивна регуляція експресії генівIDA273026340010666позитивна регуляція апоптотичного процесу клітин серцевих м'язівIDA234262650010942позитивна регуляція загибелі клітинIMP226518680016525негативна регуляція ангіогенезуIDA204241410030336негативна регуляція міграції клітинIMP226518680033209опосередкований фактором некрозу пухлини сигнальний шляхIDA269499370035195приглушення генів за допомогою міРНКIGI230476940042632гомеостаз холестеринуМКС0048678реакція на пошкодження аксонаМКС277801890050859негативна регуляція сигнального шляху рецептора В-клітинIDA301118440051152позитивна регуляція диференціації клітин гладких м'язівIDA255260860051898негативна регуляція сигналізації протеїнкінази ВМКС0061044негативна регуляція загоєння судинної раниIDA264931070070328тригліцеридний гомеостазМКС0071158позитивна регуляція зупинки клітинного циклуМКС0071456клітинна реакція на гіпоксіюIDA273026340071672негативна регуляція хемотаксису клітин гладких м'язівIDA264931070090281негативне регулювання імпорту іонів кальціюIDA273026340110058позитивна регуляція диференціації ендотеліальних клітин кровоносних судинIDA247923640110114негативна регуляція активності транспортера ліпідівМКС1900222негативна регуляція кліренсу амілоїду-бетаМКС1901985позитивна регуляція ацетилювання білкаIDA204241411903671негативна регуляція проростання ангіогенезуМКС1904046негативна регуляція виробництва судинного ендотеліального фактора ростуHMP183200401904706негативна регуляція проліферації гладком'язових клітин судинIDA247923641904753негативна регуляція судинної міграції гладком'язових клітинIDA264931071905205позитивна регуляція заміщення сполучної тканиниМКС1905206позитивна регуляція індукованої пероксидом водню загибелі клітинIMP226518681905563негативна регуляція проліферації судинних ендотеліальних клітинIDA282764762000774позитивна регуляція клітинного старінняIDA20424141

Регулювання пошкодження ДНК МікроРНК беруть активну участь у регуляції генів, які пов'язані з пошкодженням та відновленням ДНК; тому зміни в біогенезі і дозріванні мікроРНК часто пов'язані з реакцією на ці механізми. Недавні дослідження показують, що на транскрипцію мікроРНК може безпосередньо впливати пошкодження ДНК.

Кілька досліджень виявили, що експресія miR-34a, спричинена пошкодженням ДНК, залежала від p53 і що це супроводжувалося індукцією зупинки клітинного циклу, сприянням апоптозу та репарацією ДНК. Було показано, що р53 дикого типу, що експресує клітину гліобластоми, реагує на випромінювання і було значно вищим пошкодження ДНК у постопромінених ракових клітинах. Механічно показано, що опосередкована miR-34a негативна регуляція р53-зв'язуючого білка 1 (53BP1) призводила до придушення геномної нестабільності в пухлинних клітинах. p53 може індукувати експресію miR-34a також у опромінених мишей. Більше того, в різних біологічних системах спостерігається підвищення регуляції miR-34a у відповідь на вплив генотоксичного агента. Коли пошкодження ДНК активує ген p53, білок p53 зв'язується з промотором miR-34a і посилює експресію miRNA.

MiR-34a, насправді, є безпосередньою транскрипційною мішенню p53, оскільки промоторна область miR-34a містить канонічний сайт зв'язування p53. Мережа p53 пригнічує утворення пухлини шляхом скоординованої активації безлічі транскрипційних мішеней і miR-34 може діяти спільно з іншими ефекторами, щоб інгібувати невідповідну клітинну проліферацію. Сигналізація про пошкодження ДНК також впливає на процеси біогенезу дозрівання miRNA через активацію гена p53. Насправді, зв'язування p53 з DROSHA полегшує обробку pri-miРНК у пре-miРНК, а мутація в ДНК-зв'язуючому домені p53 негативно впливає на цю обробку, зменшуючи, таким чином, експресію пов'язаних miRNA. Більше того, в аналізі silico виявляють, що всі три компоненти супресора пухлини p53, p53, p63 та p73, можуть регулювати основні компоненти обробки міРНК, такі як білки DROSHA-DGCR8, DICER-TRBP2 та Argonaute. Окрім того, що це пряма транскрипційна мішень p53, який має добре збережений NAD-залежний домен ядра сиртуїну і каталізує NAD-залежне деацетилювання декількох мішеней. Після активації SIRT1 дезацетилює також різноманітні негістонові цільові білки, такі як p53, білок ретинобластоми (Rb), фактори транскрипції FoxO, Ku70, NFκB та PGC-1alpha. Опосередковане SIRT1 деацетилювання p53 зменшує активацію транскрипції та, як наслідок, експресію білка p53 нижче мішеней, таких як p21 та PUMA. Отже, SIRT1 опосередковує виживання клітин у періоди сильного стресу через пригнічення апоптозу. Інгібування MiR-34 SIRT1 призводить до збільшення ацетилювання р53 та активності р53. Як результат, придушення miR-34 SIRT1 посилює апоптоз, опосередкований р53. Одночасно, підвищений p53, посилює вироблення miR-34a, тим самим посилюючи стабілізацію p53 та завершуючи петлю позитивного зворотного зв'язку, яка захищає клітини від клітинного окисного стресу та пошкодження ДНК.

Понад 50 % ракових захворювань людини мають мутантний p53 — специфічний для послідовності фактор транскрипції.  Хоча відомо, що більшість членів сім'ї miR-34 безпосередньо регулюються p53, деякі дослідження повідомили, що miR-34a регулюється незалежно від шляху p53.

Слід зазначити вплив мікросередовища пухлини на експресію miR-34a. Гіпоксія є загальним мікросередовищем для мультипатофізіологічного прогресу, включаючи туморогенез. Все більше доказів показують, що miR бере участь у пухлинному розвитку та ангіогенезі, зумовленому гіпоксією. Виявлено, що miR-34a суттєво регулюється в гіпоксичних клітинах канальцевого епітелію нирок, а опосередковане гіпоксією зниження регуляції miR-34a може сприяти епітеліально-мезенхімальному переходу ниркових канальцевих клітин шляхом модуляції сигнального шляху Notch. Цікаво, що тиреоїдний гормон 3,3,5-трийодтиронін (Т3) індукує експресіюmiR-34a . Додатковими гормонами, які слід враховувати при регулюванні miR-34a, є естрадіол (Е2), як показано при раку молочної залози людини.  Ці результати вказують на необхідність дисбалансу мікросередовища пухлини для експресії miR-34a і ця базальна експресія може бути зменшена, якщо ці подразники або скасовано (T3), або збільшено (E2).

Зв'язок з пухлиноутворенням