COX2 () – білок, який кодується однойменним геном, який у людей є частиною мітохондріальної ДНК. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 227 амінокислот, а молекулярна маса — 25 565. Це білок, який у еукаріотів кодується мітохондріальним геномом (ген MT-CO2) та є однією з каталітичних субодиниць комплексу IV (цитохромоксидази) дихального ланцюга мітохондрій.

Цей ферментний комплекс відіграє ключову роль у клітинному диханні. Він виступає термінальною оксидазою, що передає електрони від цитохрому c на молекулярний кисень, відновлюючи його до води. Даний процес сприяє створенню протонного градієнта, необхідного для синтезу АТФ. Білок має сайт для зв'язування з іоном міді, іонами інших металів. Локалізований у мембрані, мітохондрії, внутрішній мембрані мітохондрії.

Структура Білок цитохромоксидази-2 складається з двох основних структурних доменів, які відіграють різні ролі у перенесенні електронів та зв'язуванні з внутрішньою мітохондріальною мембраною.

Гідрофільний N-кінцевий домен розташований у міжмембранному просторі та має просторову складку, характерну для родини купредоксинів. Цей домен містить бінуклеарний мідний центр (CuA), який є основним акцептором електронів від відновленого цитохрому c. Два атоми міді в цьому центрі координовані двома залишками цистеїну, утворюючи тіоефірні містки, а також двома гістидинами та одним метіоніном, що забезпечує високу редокс-активність. C-кінцевий гідрофобний домен формує дві трансмембранні α-спіралі, які стабілізують субодиницю в ліпідному бішарі внутрішньої мембрани та забезпечують структурний контакт із субодиницею 1 (MT-CO1), де розташований гемовий центр.

Рентгеноструктурний аналіз бичачої цитохромоксидази при роздільній здатності 2,8 Å дозволив остаточно підтвердити просторову конфігурацію CuA-центру та його просторове положення відносно гему a.

Функція Цитохромоксидаза-2 виконує ключову роль у електронтранспортному ланцюзі, забезпечуючи швидке перенесення електронів до каталітичного центру комплексу IV.

Механізм дії включає наступні етапи:

Відновлений цитохром c (донор електронів) зв'язується з гідрофільною поверхнею N-кінцевого домену субодиниці 2. Два електрони послідовно передаються на бінуклеарний центр CuA. Через внутрішньомолекулярний шлях (за участю залишків гістидину) електрони передаються на гем a та бінуклеарний центр гем a3 CuB у субодиниці 1, де відбувається чотириелектронне відновлення кисню з утворенням води.

Окрім безпосереднього перенесення електронів, субодиниця 2 бере опосередковану участь у конформаційних змінах, необхідних для ефективного відкачування протонів через мембрану. Хоча основна протонна активність пов'язана із субодиницею 1, інактивація CuA-центру в субодиниці 2 призводить до повної зупинки як переносу електронів, так і протонного транспорту.

Ген та експресія У ядерному геномі людини відсутній ген MT-CO2, оскільки він локалізований виключно у мітохондріальній ДНК (мтДНК). У людини ген MT-CO2 займає ділянку від 7586 до 8290 пар основ і транскрибується разом з іншими генами мітохондріального геному у вигляді поліцистронної РНК, яка згодом зазнає процесингу. Експресія цього гена регулюється як на рівні транскрипції (факторами, що залежать від потреб клітини в енергії), так і на рівні трансляції у самій мітохондрії, що є унікальною особливістю органельних генів. Показано тканинну специфічність рівня експресії MT-CO2, зокрема високу активність у тканинах з високим метаболічним запитом, таких як мозок, серце та скелетні м'язи.

Клінічне значення Мутації в гені MT-CO2 належать до групи мітохондріальних цитопатій і можуть спричиняти важкі нейродегенеративні та м'язові розлади через пошкодження перебігу процесу окисного фосфорилювання.

Серед клінічно значущих мутацій виділяють:

Гетероплазматичну мутацію G7598A, що призводить до заміни амінокислоти та асоціюється з розвитком прогресуючої міопатії, яка супроводжується слабкістю проксимальних м'язів та підвищеним рівнем лактату в крові. Мутацію T7587C, виявлену у пацієнтів із синдромом Лея (підгостра некротизуюча енцефаломієлопатія), що характеризується білатеральними ураженнями базальних гангліїв, затримкою психомоторного розвитку та порушенням дихання. Описано також поодинокі випадки асоціації дефектів MT-CO2 із синдромом Кернса-Сейра та інсультоподібними епізодами, характерними для синдрому MELAS, однак ці фенотипи є менш специфічними.

Діагностика мутацій MT-CO2 проводиться методом секвенування мітохондріальної ДНК, а терапія здебільшого залишається симптоматичною, зокрема включає застосування кофакторів дихального ланцюга (кофермент Q10, рибофлавін).

Еволюційне значення Субодиниця 2 цитохромоксидази демонструє значну гомологію з субодиницею II цитохромоксидаз, виявлених у альфа-протеобактерій (наприклад, у Paracoccus denitrificans), що належать до найближчих сучасних родичів предків мітохондрій. Структура CuA-центру бактеріального ферменту встановлена методами рентгенівської кристалографії з роздільною здатністю 2,8 Å. Вона виявила майже ідентичну координацію лігандів металами. Цей факт слугує вагомим доказом на підтримку ендосимбіотичної теорії походження мітохондрій. Вона говорить про те, що ці органели є нащадками вільної бактерії. Згодом мікроорганізм був поглинутий предковою еукаріотичною клітиною. Література

Примітки

Див. також Мітохондрія Мітохондріальна ДНК Цитохром с Цитохром с-оксидаза