MYOCD () – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 17-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 938 амінокислот, а молекулярна маса — 101 997.Кодований геном білок за функціями належить до активаторів, фосфопротеїнів. Задіяний у таких біологічних процесах, як транскрипція, регуляція транскрипції, альтернативний сплайсинг. Локалізований у ядрі.
Експерсія міокардину у не м'язових клітинах індукує проліферацію клітини у гладенько-м'язову через асоціацію з серозним фактором SRF (serum response factor). Міокардин грає роль кофактора SRF для експресії генів, специфічних до гладеньких міоцитів та кардіоміоцитів.
Належить до родини SAP-доменних транскрипційних факторів. індукує експерсію генів що мають CArG бокси в промоторах, специфічних для генів кардіоміоцитів та гладеньких міоцитів. Активно експресується під час постнатального розвитку.
Структура білка
Міокардин має кілька основних ділянок (послідовно): на N-кінці NTD, ++, Q, SAP, LZ i TAD на С-кінці ланцюга.NTD домен не є обов'язковим для функціонування ТФ, тоді як ++ (NLS) є сайтом для зв'язування з SRF. Мутація SAP-домену знижує міогенну активність. TAD домен відіграє критичну роль в загальній транскрипційній активності.
Мутантні варіанти білку
Існують кілька мутантів міокардину. Цілий білок утворює ТФ - типовий міокардин, однак може бути втрачений початок ланцюга - NTD домен (білок з 128 по 935 амінокислоту), і такий білок буде мати на 20% вищу міогенну активність. () Крім цього існують мутанти з 128 по 513, з 128 по 935 з мутацію ++ домену або SAP домену. Мутант з 128 по 713 амінокислоту (без TAD домену) втрачає міогенну активність, так само, як і мутант 128 - 513. ()
Функції міокардину Диференціація в гладенько-м'язову клітину Основним транскрипційним фактором кодуючим фенотип гладеньких міоцитів є serum response factor (SRF). SRF - це транскрипійний фактор, широко розповсюджений в багатьох типах тканин. Він належить до групи ТФ з убіквітиновими MADS боксами, що зв'язуються з послідовністю нуклеотидів CC(A/T)6GG, що називаються CArG-боксами.
Роль міокардину в диференціації в гладенькі міоцити Групою дослідників було показано, що міокардин відіграє роль в активації експресії генів, специфічних для м'язових клітин. Для цього брали культуру фібробластів з трансфекцією міокардину. В результаті фібробраст почав експресувати маркери до гладеньких міоцитів: α-SM актин, SM22, SM-калпонін, h-калдесмон, кіназу легкого ланцюга міозину гладеньких міоцитів, γ-актин гладеньких міоцитів та MHC білки гладеньких міоцитів. Такі самі результати з індукцією експресії маркерів гладеньких міоцитів міокардин спричинив у клітинах HeLa, NIH 3T3 та 3T3-L1.
Було показано, що сигнальний шлях Wnt2 активує міогенні транскрипційні фактори - міокардин та MRTF-B. Після активації міокардин зв'язується NLS-доменом з двома молекулами SRF, що знаходять CArG бокси на промоторах і активують транскрипцію. Крім цього встановили, що димеризація міокардину лейциновою стяжкою максималізує активацію міокардину.
Регуляція активності міокардину Робота міокардину блокується білком CHIP, що активує протеосомну деградацію транскрипційного фактора.
Ще один негативний регулятор міокардину - Yap1, у разі з'єднання з міокардином знижує експресію генів скоротливого апарату. Може активуватись у відповідь на "перемикачі" клітинного циклу, такі як PDGF-BB.
Проліферація кардіоміоцитів Міокардин бере участь і у розвитку серцевого м'яза (кардіогенез), оскільки SRF активує гени, специфічні для кардіоміоцитів. Було показано, що міокардин необхідний для підтримання типової структури кардіоміоцита а також організації саркомера. Крім цього, втрата міокардину викликає апоптоз.
Участь у регуляторних процесах Дослідниками з Канади було показано на гладеньких міоцитах судин, що SRF в комплексі з міокардином може індукувати експресію мікро-РНК-1. В гладеньких міоцитах мікроРНК-1 знижує скоротливу здатність клітини інгібуючи гени альфа-SMA та SM22, тобто міокардин може брати участь у регуляції скоротливості клітин.
Існує пов'язана родина транскрипційних факторів MRTF-A i MRTF-B, що також є кофакторами SRF та беруть участь у проліферації клітин до кардіоміоцитів та гладеньких міоцитів, однак мають нижчу специфічність і знайдені в інших типах тканин (попередниках адепоцитів, фібробластах).
Література
Примітки
Див. також Хромосома 17 гладенькі м'язи