COL3A1 (), колаген типу III – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 2-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 1 466 амінокислот, а молекулярна маса — 138 564.

Білок має сайт для зв'язування з іонами металів, іоном кальцію. Локалізований у позаклітинному матриксі. Також секретований назовні.

Розповсюдженість Колаген типу III є одним з основних структурних компонентів порожнистих органів, таких як великі кровоносні судини, матка та кишечник. Він також зустрічається в багатьох інших тканинах разом із колагеном типу I.

Структура Колаген типу III синтезується фібробластами як пре-проколаген.

Сигнальний пептид відщеплюється, утворюючи молекулу проколагену. Три ідентичні ланцюги проколагену типу III з'єднуються на карбоксильних кінцях, а структура стабілізується утворенням дисульфідних зв'язків. Кожен окремий ланцюг згортається у ліву спіраль, а три ланцюги потім скручуються разом у праву суперспіраль — потрійну спіраль. До того як збиратися у суперспіраль, кожен мономер зазнає низки посттрансляційних модифікацій, які відбуваються під час трансляції мономера.

По-перше, приблизно 145 пролільних залишків із 239 у потрійно-спіральному домені гідроксилюються до 4-гідроксипроліну під дією проліл-4-гідроксилази. По-друге, деякі залишки лізину гідроксилюються або глікозилюються, а деякі залишки лізину, а також гідроксилізину, зазнають окисного дезамінування, каталізованого лізилоксидазою. Інші посттрансляційні модифікації відбуваються після формування потрійної спіралі. Великі глобулярні домени з обох кінців молекули видаляються С- та амінопротеїназами, утворюючи потрійно-спіральні мономери колагену типу III, які називаються тропоколагеном. Крім того, формуються поперечні зв'язки між певними залишками лізину та гідроксилізину.

У позаклітинному просторі тканин мономери колагену типу III збираються у макромолекулярні фібрили, які агрегують у волокна, забезпечуючи міцну підтримувальну структуру для тканин, що потребують міцності на розтяг.

Потрійно-спіральна конформація, характерна риса всіх фібрилярних колагенів, можлива завдяки присутності гліцину як кожної третьої амінокислоти в послідовності з приблизно 1000 амінокислот. Коли формується права суперспіраль, залишки гліцину кожного з мономерів розташовуються в центрі суперспіралі (там, де три мономери «стикаються»). Кожна ліва спіраль характеризується повним обертом приблизно на 3,3 амінокислоти. Періодичність, спричинена гліцинами з нецілочисельною відстанню, призводить до суперспіралі, яка завершує один оберт приблизно на 20 амінокислот. Ця послідовність (Gly-X-Y)n повторюється 343 рази в молекулі колагену типу III. Пролін або гідроксипролін часто знаходяться в положеннях X та Y, надаючи потрійній спіралі стабільність.

Функція Колаген типу III, окрім того, що є невід'ємним структурним компонентом багатьох органів, також є важливим регулятором діаметра фібрил колагену типів I та II. Крім того, відомо, що він полегшує агрегацію тромбоцитів завдяки зв’язуванню з ними і, таким чином, відіграє важливу роль у процесі згортання крові.

Клінічне значення Мутації в гені COL3A1 зумовлюють синдром Елерса — Данлоса (EDS) судинного типу (vEDS; також відомий як EDS типу IV). Це найтяжча форма EDS, оскільки пацієнти часто гинуть раптово внаслідок розриву великих артерій або інших порожнистих органів.

У поодиноких пацієнтів з артеріальними аневризмами без виразних ознак EDS також виявляли мутації COL3A1.

Останніми роками мутації COL3A1 були ідентифіковані й у пацієнтів із тяжкими аномаліями головного мозку, що свідчить про важливу роль колагену типу III у нормальному розвитку мозку під час ембріогенезу. Це захворювання подібне до того, яке спричинюють мутації в гені GRP56. Колаген типу III є відомим лігандом рецептора GRP56.

Перша точкова мутація в гені COL3A1 була описана у 1989 році в пацієнта з vEDS і призводила до заміни амінокислоти гліцину на серин. Відтоді в гені COL3A1 охарактеризовано понад 600 різних мутацій. Близько двох третин із них замінюють гліцин на іншу амінокислоту в потрійно-спіральній ділянці поліпептидного ланцюга. Також описано велику кількість мутацій сплайсингу РНК. Цікаво, що більшість із них спричиняють пропуск екзона (exon skipping) і формування вкороченого поліпептиду, в якому триплети Gly–Xaa–Yaa залишаються в рамці зчитування і не виникає передчасних стоп-кодонів.

Функціональні наслідки мутацій COL3A1 можна вивчати в культурі клітин. Невеликий біоптат шкіри беруть у пацієнта й використовують для отримання культури фібробластів шкіри, які експресують колаген типу III. Синтезований цими клітинами колаген III типу можна досліджувати на термостабільність. Інакше кажучи, колаген піддають короткочасному перетравленню протеїназами (трипсином і хімотрипсином) при зростаючих температурах. Інтактні молекули колагену III типу, що утворили стабільну потрійну спіраль, витримують таку обробку до приблизно 41 °C, тоді як молекули з мутаціями, що призводять до заміни гліцину, руйнуються за значно нижчої температури.

Тяжкість клінічних проявів важко передбачити лише за типом і локалізацією мутації COL3A1. Ще один важливий клінічний аспект полягає в тому, що в низці робіт описано мозаїцизм. Йдеться про ситуацію, коли один із батьків має мутацію лише в частині своїх клітин і фенотипово виглядає здоровим, але має більш ніж одну хвору дитину. У такому випадку ризик народження ще однієї ураженої дитини вищий, ніж у генотипово здорового з батьків.

Колаген типу III, ймовірно, відіграє роль і в інших захворюваннях людини. Підвищена кількість колагену III типу виявляється при багатьох фібротичних станах, зокрема при фіброзі печінки та нирок, а також при системному склерозі. Це стимулювало пошук сироваткових біомаркерів, які дозволили б діагностувати такі стани без необхідності виконання біопсії тканини. Найширше застосовуваним біомаркером є N‑кінцевий пропептид проколагену типу III, який відщеплюється під час біосинтезу колагену III типу.

Тваринні моделі Описано чотири різні мишачі моделі з дефектами COL3A1. Інактивація гена COL3A1 у мишей за допомогою методики гомологічної рекомбінації призводила до скорочення тривалості життя у гомозиготних мутантних тварин. Миші передчасно гинули внаслідок розриву великих артерій, що імітує фенотип судинного типу синдрому Елерса — Данлоса (vEDS) у людини. У цих тварин також відзначали виражені вади розвитку головного мозку. В іншому дослідженні виявили мишей із природною великою делецією гена COL3A1; ці миші раптово гинули через розшарування грудної аорти. Третій тип мутантних мишей — трансгенні миші з мутацією Gly182Ser. У них розвивалися тяжкі ураження шкіри, спостерігали судинну крихкість у вигляді зниження міцності на розтяг і передчасну загибель у віці 13–14 тижнів. Четверта модель мишей із дефектом COL3A1 — це так звана «tight skin» миша (Tsk2/+), фенотип якої нагадує системний склероз у людини.

Див. також

Синдром Елерса-Данлоса Колаген

Література

Примітки

Див. також Хромосома 2