Інгібітор фосфодіестерази 5 типу (інгібітор ФДЕ5) — це вазодилататорний лікарський засіб, який діє шляхом блокування деградаційної дії цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ5) на циклічний ГМФ у гладком'язових клітинах, що вистилають кровоносні судини різних тканин. Ці ліки розширюють печеристі тіла пеніса, сприяючи ерекції при сексуальній стимуляції, і використовуються для лікування еректильної дисфункції (ЕД). Силденафіл був першим ефективним пероральним засобом для лікування ЕД. Оскільки ФДЕ5 також присутній у гладких м'язах стінок артеріол легень, два інгібітори ФДЕ5, силденафіл і тадалафіл, схвалені FDA для лікування легеневої гіпертензії. Станом на 2019 рік, досліджувались інші серцево-судинні переваги інгібіторів ФДЕ5.

Медичне використання Інгібітори ФДЕ5, такі як силденафіл (Віагра), тадалафіл (Сіаліс), варденафіл (Левітра) та аванафіл (Стендра), клінічно показані для лікування еректильної дисфункції. Силденафіл і тадалафіл також показані для лікування деяких підтипів легеневої гіпертензії, тоді як тадалафіл також ліцензований для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства судинної медицини, інгібітори ФДЕ5 використовувалися як терапія другої лінії у важких випадках феномену Рейно, пов'язаного із системною склеродермією.

Силденафіл, прототип інгібітора ФДЕ5, був вперше відкритий під час пошуку нового методу лікування стенокардії. Дослідження 2002 року вивчали його потенціал для посилення нейрогенезу після інсульту, але клінічних доказів його користі при цереброваскулярних захворюваннях наразі бракує.

Протипоказання Інгібітори ФДЕ5 протипоказані протягом 24 годин (або 48 годин з тадалафілом) після прийому альфа-блокаторів, розчинних стимуляторів гуанілатциклази або нітратних препаратів, таких як ізосорбіду мононітрат або ізосорбіду динітрат. Одночасне застосування цих препаратів може призвести до небезпечного для життя низького артеріального тиску. Інгібітори ФДЕ5 також протипоказані пацієнтам з попередньою неартеріїтною передньою ішемічною оптичною нейропатією та спадковими захворюваннями очей.

Незважаючи на початкові побоювання щодо серцево-судинних ускладнень у пацієнтів, яким призначали інгібітори ФДЕ5, кілька довгострокових досліджень встановили безпеку препаратів як у здорових пацієнтів, так і у пацієнтів із факторами серцево-судинного ризику.

Несприятливі ефекти Усі інгібітори ФДЕ5 загалом переносяться добре. Виникнення побічних ефектів або небажаних лікарських реакцій при застосуванні інгібіторів ФДЕ5 залежить від дози та типу препарату. Головний біль є дуже поширеною реакцією, яка виникає у >10 % пацієнтів. Інші поширені реакції включають: запаморочення, припливи, диспепсію, закладеність носа або риніт. Біль у спині та м'язах також частіше зустрічається у пацієнтів, які приймають тадалафіл.

У 2007 році Управління з продовольства і медикаментів США (FDA) оголосило, що до інструкцій до препаратів інгібіторів ФДЕ5 буде додано попередження про можливу раптову нейросенсорну втрату слуху.

З 2007 року з'явилися дані, які свідчать про те, що інгібітори ФДЕ5 можуть спричиняти передню оптичну нейропатію, хоча абсолютне збільшення ризику невелике.

Зрештою, існують побоювання, що інгібітори ФДЕ5 можуть збільшити ризик неонатальної смертності у вагітних жінок, і випробування, що досліджують використання цих препаратів при затримці росту плода, були призупинені.

Взаємодія ліків Інгібітори ФДЕ5 переважно метаболізуються ферментною системою цитохрому P450, зокрема CYP3A4. Існує ризик побічної лікарської взаємодії з іншими препаратами, що інгібують або індукують CYP3A4, включаючи інгібітори протеази ВІЛ, кетоконазол та ітраконазол, хоча їх одночасне застосування не було пов'язане зі змінами безпеки чи ефективності будь-якого з цих препаратів. Комбінація з нітровазодилататорами, такими як нітрогліцерин та ТНПЕ, протипоказана, оскільки може виникнути потенційно небезпечна для життя гіпотензія. Інгібітори ФДЕ5 не мають синергічної взаємодії з іншими антигіпертензивними препаратами.

Приклади

Історія інгібіторів ФДЕ5 починається з роботи британського лікаря та фізіолога Генрі Гайда Солтера, який у 1886 році помітив, що його симптоми астми полегшуються після випивання міцної чашки кави. Зараз ми знаємо, що це було пов'язано з бронходилататорними властивостями кофеїну, неселективного, хоча й слабкого, інгібітора ФДЕ5. У 1986 році дослідники компанії Pfizer у Сендвічі (Велика Британія), розпочали доклінічні дослідження з розробки інгібітора ФДЕ5 для лікування стенокардії (пізніше відомого як силденафілу цитрат).

Силденафіл, тадалафіл, варденафіл та аванафіл є основними препаратами, що продаються у світі, хоча в деяких країнах доступні сіммерафіл, міроденафіл, уденафіл, гісаденафіл, йонкенафіл (тунодафіл) та лоденафіл. Інші агенти зі слабкими інгібуючими ФДЕ5 властивостях включають фенспірид, MBCQ, запринаст та ікаріїн.

Хоча всі інгібітори ФДЕ5 мають однаковий механізм дії, кожен агент має різну фармакокінетику та фармакодинаміку, які впливають на швидкість його дії, тривалість його ефекту та побічні ефекти. Примітно, що хоча всі інгібітори ФДЕ5 переважно інгібують ФДЕ5, ступінь, до якої вони також інгібують інші фосфодіестерази, впливає на профіль їхніх побічних ефектів. Наприклад, силденафіл також інгібує ФДЕ6, яка присутня в сітківці ока. Вважається, що ця реакція відповідає за тимчасові зміни зору, які відчувають деякі пацієнти, які використовують силденафіл. Аналогічно, тадалафіл також інгібує ФДЕ11, яка присутня в передміхуровій залозі, хоча про вплив на фертильність не повідомлялося. Хоча розроблялися агенти, більш селективні до ФДЕ5, їх випробування були призупинені, ймовірно, через насичення ринку агентами з широким спектром серцево-судинних переваг, такими як інгібітори SGLT2 та антагоністи рецепторів ендотеліну.

Тим не менш, інгібітори ФДЕ5, які вже продаються для лікування еректильної дисфункції та легеневої артеріальної гіпертензії, проходять дослідження при кількох станах, таких як резистентна гіпертензія, інфаркт міокарда, серцева недостатність, переміжна кульгавість, феномен Рейно, хронічна хвороба нирок та цукровий діабет, завдяки нашому кращому розумінню їх ширших фізіологічних властивостей.

Деякі інгібітори ФДЕ5, які зазвичай не схвалені жодним органом регулювання охорони здоров'я, були виявлені як незадекларовані інгредієнти або домішки в різних добавках, що продаються як «натуральні» або «рослинні» продукти для покращення сексуальної активності. Прикладами є ацетилденафіл, аїлденафіл, гомосилденафіл, нітрозопроденафіл, сульфоаїлденафіл і тіоквінапіперіфіл.

Механізм дії Частина фізіологічного процесу вазодилатації включає вивільнення оксиду азоту (NO) ендотеліальними клітинами, який потім дифундує до сусідніх гладком'язових клітин судин. Там NO активує розчинну гуанілатциклазу, яка перетворює гуанозинтрифосфат (ГТФ) на основний ефектор системи циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ). Наприклад, у пенісі вивільнення NO під час сексуальної стимуляції призводить до розслаблення гладкої судинної системи печеристого тіла, що викликає вазоконгестію та стійку ерекцію.

Інгібітори ФДЕ5 подовжують дію цГМФ, пригнічуючи його деградацію ферментом ФДЕ5, який знаходиться по всьому організму. У пенісі інгібітори ФДЕ5 посилюють дію цГМФ для подовження ерекції та підвищення сексуального задоволення. Однак інгібітори ФДЕ5 не викликають ерекції без сексуальної стимуляції.

Окрім гемодинамічної дії, інгібітори ФДЕ5 в кількох експериментах також продемонстрували протизапальні, антиоксидантні, антипроліферативні та метаболічні властивості. Однак, для встановлення їхньої ефективності та безпеки порівняно з іншими препаратами при інших захворюваннях необхідні масштабніші та довгостроковіші дослідження.

Примітки