мини|300px|right|Struktura u rastvoru interleukina 8, hemokin -{CXC}- potfamilije

Hemokini (, kretanje) su familija malih citokina, ili proteina izlučenih iz ćelija. Njihovo ime potiče od njihove sposobnosti da indukuju usmerenu hemotaksu u okolnim responsivnim ćelijama; oni su hemotaksni citokini. Proteini su klasifikovani kao hemokini na osnovu zajedničkih strukturnih karakteristika, kao što je mala veličina (oni su svi imaju molekulsku težinu od približno 8-10 -{kDa}-), i prisustva četiri cistein ostatka u konzerviranim lokacijama koje su ključne za formiranje njihovog 3-dimenzionalnog oblika. Međutim, ovi proteini su istorijski bili poznati pod nekoliko drugih imena uključujući -{SIS}- familija citokina, -{SIG}- familija citokina, -{SCY}- familija citokina, Trombocit faktor-4 superfamilija ili interkrini. Neki hemokini se smatraju proinflamatornim i mogu biti indukovani tokom imunog odgovora da privuku ćelije imunskog sistema na mesto infekcije, dok se drugi smatraju homeostaznim. Oni učestvuju u kontroli migracije ćelija u toku normalnih procesa održavanja tkiva ili tokom razvoja. Hemokini su prisutni u svim kičmenjacima, nekim virusima i bakterijama, a nisu prisutni kod beskičmenjaka. Ovi proteini dejstvuju putem interakcija sa G protein-spregnutim transmembranskim receptorima koji se nazivaju hemokinski receptori, i koji se selektivno nalaze na površini ciljnih ćelija hemokina.

Funkcija мини|left|300px|Hemokini koje ispuštaju inficirane ili oštećene ćelije formiraju koncentracioni gradijent. Privučene ćelije se kreću u pravcu koncentracionog gradijenta hemokina.

Glavna uloga hemokina je da dejstvuju kao hemoatraktanti koji usmeravaju ćelijsku migraciju. Ćelije koje su privučene hemoatraktantima slede signal rastuće koncentracije hemokina ka njegovom izvoru. Neki hemokini učestvuju u kontroli ćelija imunskog sistema tokom procesa imunog nadzora. Oni usmeravaju limfocite ka limfnim čvorovima gde si oni u mogućnosti da detektuju prisustvo patogena putem interakcija sa antigen-prezentirajućim ćelijama koje se nalaze u tim tkivima. Oni su poznati kao homeostazni hemokini. Oni se stvaraju i izlučuju bez stimulacije njihovih izvornih ćelija. Neki hemokini imaju ulogu u razvoju; oni promovišu angiogenezu (rast novih krvnih sudova), ili navode ćelije ka tkivima koja proizvode specifične signale kritične za ćelijsko sazrevanje. Drugi hemokini su inflamatorni, i oni se oslobađaju iz širokog varijateta ćelija u responsu na bakterijske infekcije, viruse i agense koji izazivaju fizičke povrede kao što su silika ili uratni kristali koji se javljaju kod gihta. Njihovo oslobađanje je često stimulisano proinflamatornim citokinima kao što je interleukin 1. Inflamatorni hemokini funkcionišu uglavnom kao hemoatraktanti za leukocite. Oni privlače monocite, neutrofile i druge efektorske ćelije iz krvi na mesta infekcije ili oštećena tkiva. Određeni inflamatorni hemokini aktiviraju ćelije da otpočnu imuni respons ili promovišu zarastanje rane. Njih oslobađaju mnogi tipovi ćelija i oni navode ćelije urođenog i adaptivnog imunskog sistema.

Strukturne karakteristike

300px|left|мини|Svi hemokini imaju tipičnu Grčki ključ strukturu koja je stabilizovana sa dve disulfidne veze između konzerviranih cisteinskih ostataka.

Proteini se klasifikuju u hemokin familije na osnovu njihovih strukturnih karakteristika, a ne samo njihove sposobnosti da privlače ćelije. Svi hemokini su mali, sa molekularnom masom između 8 i 10 -{kDa}-. Oni su približno 20-50% identični jedan s drugim; odnosno, oni dele genetsku sekvencu, i njihove aminokiselinske sekvence su homologne. Oni takođe poseduju konzervirane aminokiseline koje su važne za formiranje njihove 3-dimenzionalne ili tercijarne strukture, kao što su (u većini slučajeva) četiri cisteina. Dva disulfidna mostova omogućavaju stvaranje oblika Grčkog ključa koji je karakterističan za hemokine. Intramolekularne disulfidne veze tipično povezuju prvi sa trećim, i drugi sa četvrtim cisteinskim ostatkom (numerisanim po redosledu u proteinskoj sekvenci hemokina). Tipični hemokin proteini nastaju kao propeptidi, koji počinju sa signalnim peptidom od približno 20 aminokiselina koji se odseca od aktivnog (zrelog) dela molekula u toku procesa sekrecije iz ćelije. Prva dva cisteina, u hemokinima, su locirana blizo -{N}--terminalnog kraja proteina. Treći cistein je u centru molekula, A četvrti blizo -{C}--terminal kraja. Petlja od približno deset aminokiselina sledi prva dva cisteina i ona je poznata kao -{N}--petlja. Tome sledi jednostruki 310-heliks, tri β-lanca i -{C}--terminalni α-heliks. Ovi heliksi i ravni su povezani sa zaokretima koji se nazivaju -{30s, 40s}- i -{50s}- petlje; treći i četvrti cistein su locirani u -{30s}- i -{50s}- petljama.

Tipovi

300px|Četiri supfamilije hemokin -{CC}- hemokini Ime Gen Druga imena Receptor -{Uniprot }- -{CCL1 Scya1 I-309, TCA-3 CCR8 }- -{CCL2 Scya2 MCP-1 CCR2, CCR2 P13500}- -{CCL3 Scya3 MIP-1a CCR1 P10147}- -{CCL4 Scya4 MIP-1ß CCR1, CCR5 P13236}- -{CCL5 Scya5 RANTES CCR5 P13501}- -{CCL6 Scya6 C10, MRP-2 CCR1 P27784}- -{CCL7 Scya7 MARC, MCP-3 CCR2 P80098}- -{CCL8 Scya8 MCP-2 CCR1, CCR2B, CCR5 P80075}- -{CCL9/CCL10 Scya9 MRP-2, CCF18, MIP-1? CCR1 P51670}- -{CCL11 Scya11 Eotaxin CCR2, CCR3, CCR5 P51671}- -{CCL12 Scya12 MCP-5 Q62401}- -{CCL13 Scya13 MCP-4, NCC-1, Ckß10 CCR2, CCR3, CCR5 Q99616}- -{CCL14 Scya14 HCC-1, MCIF, Ckß1, NCC-2, CCL CCR1 Q16627}- -{CCL15 Scya15 Leukotactin-1, MIP-5, HCC-2, NCC-3 CCR1, CCR3 Q16663}- -{CCL16 Scya16 LEC, NCC-4, LMC, Ckß12 CCR1, CCR2, CCR5, CCR8 O15467}- -{CCL17 Scya17 TARC, dendrokine, ABCD-2 CCR4 Q92583}- -{CCL18 Scya18 PARC, DC-CK1, AMAC-1, Ckß7, MIP-4 P55774}- -{CCL19 Scya19 ELC, Exodus-3, Ckß11 CCR7 Q99731}- -{CCL20 Scya20 LARC, Exodus-1, Ckß4 CCR6 P78556}- -{CCL21 Scya21 SLC, 6Ckine, Exodus-2, Ckß9, TCA-4 CCR7 O00585}- -{CCL22 Scya22 MDC, DC/ß-CK CCR4 O00626}- -{CCL23 Scya23 MPIF-1, Ckß8, MIP-3, MPIF-1 CCR1 P55773}- -{CCL24 Scya24 Eotaxin-2, MPIF-2, Ckß6 CCR3 O00175}- -{CCL25 Scya25 TECK, Ckß15 CCR9 O15444}- -{CCL26 Scya26 Eotaxin-3, MIP-4a, IMAC, TSC-1 CCR3 Q9Y258}- -{CCL27 Scya27 CTACK, ILC, Eskine, PESKY, skinkine CCR10 Q9Y4X3 }- -{CCL28 Scya28 MEC CCR3, CCR10 Q9NRJ3 }- -{CXC}- hemokini Ime Gen Druga imena Receptor -{Uniprot }- -{CXCL1 Scyb1 Gro-a, GRO1, NAP-3, KC CXCR2 P09341}- -{CXCL2 Scyb2 Gro-ß, GRO2, MIP-2a CXCR2 P19875}- -{CXCL3 Scyb3 Gro-?, GRO3, MIP-2ß CXCR2 P19876}- -{CXCL4 Scyb4 PF-4 CXCR3B P02776}- -{CXCL5 Scyb5 ENA-78 CXCR2 P42830}- -{CXCL6 Scyb6 GCP-2 CXCR1, CXCR2 P80162}- -{CXCL7 Scyb7 NAP-2, CTAPIII, ß-Ta, PEP P02775}- -{CXCL8 Scyb8 IL-8, NAP-1, MDNCF, GCP-1 CXCR1, CXCR2 P10145}- -{CXCL9 Scyb9 MIG, CRG-10 CXCR3 Q07325}- -{CXCL10 Scyb10 IP-10, CRG-2 CXCR3 P02778}- -{CXCL11 Scyb11 I-TAC, ß-R1, IP-9 CXCR3, CXCR7 O14625}- -{CXCL12 Scyb12 SDF-1, PBSF CXCR4, CXCR7 P48061}- -{CXCL13 Scyb13 BCA-1, BLC CXCR5 O43927}- -{CXCL14 Scyb14 BRAK, bolekine O95715}- -{CXCL15 Scyb15 Lungkine, WECHE Q9WVL7}- -{CXCL16 Scyb16 SRPSOX CXCR6 Q9H2A7}- -{CXCL17 VCC-1 DMC, VCC-1 Q6UXB2}- -{C}- hemokini Ime Gen Druga imena Receptor -{Uniprot}- -{XCL1 Scyc1 Lymphotactin a, SCM-1a, ATAC XCR1 P47992}- -{XCL2 Scyc2 Lymphotactin ß, SCM-1ß XCR1 Q9UBD3}- -{CX3C}- hemokini Ime Gen Druga imena Receptor -{Uniprot }- -{CX3CL1 Scyd1 Fractalkine, Neurotactin, ABCD-3 CX3CR1 P78423}-

Članovi hemokin familije se dele u četiri grupe u zavisnosti od rastojanja između njihova prva dva cistein ostatka. Nomenklatura hemokin je, npr.: -{CCL1}- za ligand 1 iz -{CC}--familije hemokina, i -{CCR1}- za njegov respektivni receptor.

-{CC}- hemokini

-{CC}- hemokin (ili ß-hemokin) proteini imaju dva susedna cisteina (aminokiseline), blizo njihovog amino terminusa. Najmanje 27 različitih članova ove podgrupe je poznato kod sisara. Oni se nazivaju -{CC}- hemokin ligandi (-{CCL}-) 1 do 28; -{CCL10}- je isti kao -{CCL9}-. Hemokini ove supfamilije obično sadrže četiri cisteina (-{C4-CC}- hemokini). Mali broj -{CC}- hemokina poseduje šest cisteina (-{C6-CC}- hemokini). -{C6-CC}- hemokini uključuju -{CCL1, CCL15, CCL21, CCL23}- i -{CCL28}-. -{CC}- hemokini indukuju migraciju monocita i drugih ćelijskih tipova kao što su NK ćelije i dendritske ćelije.

U -{CC}- hemokine se uvrstava monocit hemoatraktant protein-1 (-{MCP-1}- ili -{CCL2}-) koji podstiče monocite da napuste krvotok i u uđu u okolno tkivo gde postaju makrofage tkiva.

-{CCL5}- (ili -{RANTES}-) privlači ćelije poput T ćelija, eosinofila i bazofila koje izražavaju receptor -{CCR5}-.

-{CXC}- hemokini

Dva -{N}--terminalna cisteina -{CXC}- hemokina (ili α-hemokina) su razdvojena sa jednom aminokiselinom, koja je predstavljena sa -{"X"}- u imenu. 17 različitih -{CXC}- hemokina je opisano kod sisara. Oni se podeljeni u dve kategorije: chemokini sa specifičnom aminokiselinskom sekvencom (motivom) glutaminska kiselina-leucin-arginin (-{ELR}-) neposredno pre prvog cisteina u -{CXC}- motivu (-{ELR}--pozitivni), i chemokini bez -{ELR}- motiva (-{ELR}--negativni). -{ELR}--pozitivni -{CXC}- hemokini specifično indukuju migraciju neutrofila, i interaguju sa hemokinskim receptorima -{CXCR1}- i -{CXCR2}-. Jedan primer -{ELR}--pozitivnog -{CXC}- hemokina je interleukin-8 (-{IL-8}-), koji indukuje neutrofile da napuste krvotok i uđu u okolno tkivo. Drugi -{CXC}- hemokini kojima nedostaje -{ELR}- motiv, kao što je -{CXCL13}-, su obično hemoatraktanti za limfocite. -{CXC}- hemokini se vezuju za -{CXC}- hemokinske receptore, od kojih je sedam otkriveno do sada. Oni su označeni sa -{CXCR1-7}-.

-{C}- hemokini

Treća grupa hemokina je poznata kao -{C}- hemokini (ili γ hemokini). Ona se razlikuje od svih drugih hemokina po tome što ona ima samo dva cisteina; jedan -{N}--terminalni cistein i još jedan nešto niže. Dva hemokina iz ove grupe su bila opisana. Oni se zovu -{XCL1}- (limfotaktin-α) i -{XCL2}- (limfotaktin-ß). Ovi hemokini privlače T ćelijske prekurzore u timus.

-{CX3C}- hemokini

Četvrta grupa je takođe bila otkrivena, i njeni članovi imaju tri aminokiseline između dva cisteina. Oni se nazivaju -{CX3C}- hemokini (ili -{d}--hemokini). Jedini -{CX3C}- hemokin otkriven do sada se zove fraktalkin (ili -{CX3CL1}-). On može biti bilo izlučen, ili pričvršćen za površinu ćelije koja ga izražava, tako da može da služi bilo kao hemoatraktant, ili kao adhezioni molekul.

Receptori

Hemokinski receptori su G protein-spregnuti receptori sa 7 transmembranskih domaina koji se nalaze na površini leukocita. Približno 19 različitih hemokinskih receptora je bilo karakterisano do danas. Oni su podeljeni u četiri familije na osnovu tipa hemokina koji vezuju: -{CXCR}- koji vezuju -{CXC}- hemokine, -{CCR}- koji vezuju -{CC}- hemokine, -{CX3CR1}- koji vezuje -{CX3C}- hemokin (-{CX3CL1}-), i -{XCR1}- koji vezuje dva -{XC}- hemokina (-{XCL1}- i -{XCL2}-). Oni imaju mnoge zajedničke osobine; oni su slični po veličini (sa oko 350 aminokiselina), imaju kratak, kiseo -{N}--terminalni kraj, sedam heliksnih transmembranskih domena sa tri intracelularne i tri ekstracelularne hidrofilne petlje, i intracelularnim -{C}--terminusom koji sadrži serin i treonin ostatke koji su važni za regulaciju receptora. Prve dve ekstracelularne petlje hemokinskih receptora imaju konzervirane cistein ostatke koji omogućavaju formiranje disulfidnih mostova između petlji. G proteini su spregnuti sa -{C}--terminalnim krajem hemokinkog receptora čime omogućavaju intracelularni prenos signala nakon aktivacije receptora, dok -{N}--terminalni domen hemokinkog receptora određuje specifičnost ligand vezivanja.

Prenos signala