Interferon-gama (-{IFN-γ}-) je dimerizovani rastvorni citokin koji je jedini član tip -{II}-- klase interferona. Ovaj interferon se originalno zvao aktivacioni faktor makrofaga, što je termin koji se u današnje vreme koristi za opisivanje veće familiju proteina kojoj -{IFN-γ}- pripada. Kod ljudi, -{IFN-γ}- protein je kodiran genom.

Funkcija

-{IFN-γ}-, ili tip -{II}- interferon, je citokin koji je kritičan za urođeni i adaptivni imunitet protiv viralnih i intracelularnih bakterijskih infekcija i za kontrolu tumora. Poremećena -{IFN-γ}- ekspresija je asocirana sa više autoinflamatornih i autoimunih bolesti. -{IFN-γ}- značaj u imunskom sistemu potiče delom od njegove sposobnosti da direktno inhibira viralnu replikaciju, ali, što je još važnije, od njegovih imunostimulatornih i imunomodulatornih efekata. -{IFN-γ}- se proizvodi predominantno od strane prirodni ubica (-{NK}-) i prirodni ubica T (-{NKT}-) ćelija kao deo urođenog imunog responsa, i od strane -{CD4}- i -{CD8}- citotoksičnih T limfocita (-{CTL}-) efektor T ćelije kad se jednom antigen-specifični imunitet razvije.

Struktura

The -{IFN-γ}- monomer se sastoji of osnove sa šest α-heliksa i proširene ne-savijene sekvence u -{C}--terminalnom regionu. To je pokazano da strukturnom modelu ispod. α-heliksi u osnovi strukture su numerisani sa 1 do 6.

350px|none|thumb||Slika 1. Linijska i karikaturna reprezentacija -{IFN-γ}- monomera.

Biološki aktivni dimer je formiran putem antiparalelnog inter-sprege dva monomera kao što je pokazano ispod. Na karikaturnom modelu, jedan monomer je pokazan u crvenoj, a drugi u plavoj boji.

350px|thumb|none|Slika 2. Linijska i karikaturna reprezentacija -{IFN-γ}- dimera.

Vezivanje za receptor 250px|thumb|left|Slika 3. -{IFN}- dimer ostvaruje interakciju sa dva -{IFNGR1}- molekula receptora.

Ćelijski odgovori na -{IFN-γ}- su aktivirani putem njegove interakcije sa hetero-dimerskim receptorom koji se sastoji od interferon gama receptora 1 (-{IFNGR1}-) i interferon gama receptora 2 (-{IFNGR2}-). -{IFN-γ}- vezivanje za receptor aktivira -{JAK-STAT}- put. -{IFN-γ}- se takođe vezuje za glikosaminoglikan heparan sulfate (-{HS}-) na ćelijskoj površini. Međutim, u kontrastu sa mnogim drugim heparan sulfate vezujućim proteinima, gde vezivanje promoviše biološku aktivnost, -{IFN-γ}- vezivanje za -{HS}- inhibira njegovu biološku aktivnost.

Strukturni modeli prikazani u slikama 1-3 za -{IFN-γ}- su svi skraćeni na njegovom -{C}--kraju za 17 aminokiselina. -{IFN-γ}- pune dužine ima 143 aminokiseline. Afinitet za heparan sulfate potiče isključivo od 17 izbrisanih ostataka. Unutar tih 17 aminokiselina su dva klastera baznih aminokiselina imenovana -{D1}- i -{D2}-, respektivno. Heparan sulfat ostvaruje interakcije sa ta dva klastera. U odsustvu heparan sulfata prisustvo -{D1}- sekvence povišava stopu s kojom se -{IFN-γ}--receptor kompleksi formiraju. Interakcije između -{D1}- klastera i receptora su mogući prvi stepen formiranja kompleksa. Putem vezivanja za -{D1, HS}- je možda u kompeticiji sa receptorom i sprečava formiranje aktivnih receptorskih kompleksa.

Biološki značaj heparan sulfat interakcije sa -{IFN-γ}- nije jasan, međutim vezivanje -{D1}- klastera za -{HS}- ga može zaštititi od proteolitičkog razlaganja.

Biološka aktivnost

U kontrastu sa interferonom α i interferonom β, koje izražavaju sve ćelije, -{IFN-γ}- izlučuju -{Th1}- ćelije, -{Tc}- ćelije, dendritske ćelije i -{NK}- ćelije. -{IFN-γ}- je takođe poznat kao imuni interferon. On je jedini tip -{II}- interferon. On je serološki različit od tipa -{I}- interferona, jer je kiselinski-labilan, dok su tip -{I}- varijante kiselinski-stabilne.

-{IFN-γ}- poseduje antivirusne, imunoregulatorne, i antitumorne osobine. On menja transkripciju u do 30 gena, proizvodeći mnoštvo fizioloških i celularnih responsa. Među tim efektima su:

Povećana antigen prezentacija makrofaga. Aktivira i povećava lizozom aktivnost u makrofagama Umanjuje aktivnost -{Th2}- ćelija. Uzrokuje da normalne ćelije povećaju izražavanje klase -{I MHC}- molekula Promoviše adheziju i vezivanje neophodno za leukocit migraciju Promoviše aktivnost -{NK}- ćelija Aktivira -{APC}- ćelije, i promoviše -{Th1}- diferencijaciju Aktivira inducibilnu -{NO}- sintetazu -{iNOS}-

-{IFN-γ}- je obeležavajući citokin -{Th1}- ćelija (dok -{Th2}- ćelije proizvode -{IL-4}- i -{Th17}- ćelije proizvode -{IL-17}-). -{NK}- ćelije i -{CD8+}- citotoksične T ćelije takođe proizvode -{IFN-γ}-. -{IFN-γ}- potiskuje osteoklast formiranje putem brze degradacije -{RANK}- adapter proteina -{TRAF6}- u -{RANK}---{RANKL}- signalnom putu, koji inače stimuliše -{NF-κB}- produkciju.

Terapeutska upotreba

Interferon gama -{1b}- se koristi u tretmanu hronične granulomatozne bolesti i osteopetroze. Njega proizvodi InterMune kao Actimune® i košta oko $300 američkih dolara po boci.

Interakcije

Za interferon-gama je bilo pokazano da ostvaruje interakcije sa interferon gama receptorom 1.

Regulacija Postoji evidencija da je interferon-gama ekspresija regulisana putem interferon gama 5' -{UTR}- regulatornog elementa. Takođe postoji evidencija da je interferon-gama regulisan bilo direktno ili indirektno putem sledećih mikro RNK molekula: -{miR-221, miR-155, miR-145}- i -{miR-198}-.

Vidi još Multipla skleroza Osteopetroza Hronična granulomatozna bolest

Reference

Literatura

Spoljašnje veze

Категорија:Антивиротици Категорија:Интерлеукини Категорија:Имуностимуланти