Hashimotov tiroiditis, znan tudi kot kronični limfocitni tiroiditis in Hashimotova bolezen, je avtoimunska bolezen, pri kateri pride do postopnega uničenja ščitnice. Na začetku bolnik simptomov morda ne opazi. Sčasoma se ščitnica lahko poveča in tvori nebolečo golšo. Pri nekaterih ljudeh se sčasoma pojavi hipotiroidizem, ki se lahko kaže s povečanjem telesne mase, utrujenostjo, zaprtjem, depresijo, izpadanjem las in dlak ter splošnimi bolečinami. Po dolgih letih se ščitnica običajno zmanjša. Mogoči zapleti vključujejo ščitnični limfom.
Domneva se, da je Hashimotov tiroiditis posledica kombinacije genetskih in okoljskih dejavnikov. Dejavniki tveganja vključujejo družinsko anamnezo tega stanja in druge avtoimunske bolezni. Diagnozo potrdimo s krvnimi preiskavami na TSH, T4 in antitiroidna avtoprotitelesa. Druga stanja, ki lahko povzročijo podobne simptome, vključujejo Basedowovo bolezen in netoksično nodularno golšo.
Hashimotov tiroiditis se običajno zdravi z levotiroksinom. Če hipotiroidizem ni izražen, nekateri ne priporočajo nobenega zdravljenja, drugi pa poskušajo zmanjšati velikost golše. Bolniki naj se izogibajo uživanju velikih količin joda; vendar je treba uživati dovolj joda, še zlasti med nosečnostjo. Redko je potrebno operacijsko zdravljenje golše.
Hashimotov tiroiditis v določenem obdobju življenja prizadene približno 5 % belcev. Običajno se začne med 30. in 50. letom in je veliko pogostejši pri ženskah kot pri moških. Zdi se, da se pogostnost te bolezni povečuje. Prvi jo je leta 1912 opisal japonski zdravnik Hakaru Hashimoto. Leta 1957 je bila prepoznana kot avtoimunska bolezen.
Znaki in simptomi S Hashimotovim tiroitiditisom povezujejo številne simptome. Najpogostejši simptomi so utrujenost, povečanje telesne mase, bled ali otekel obraz, mrazenje, bolečine v sklepih in mišicah, zaprtje, suhi in redkejši lasje, močan menstruacijski tok ali neredne menstruacije, depresija, panična motnja, upočasnjen srčni utrip ter težave z zanositvijo in ohranjanjem nosečnosti.
Hashimotova bolezen je približno sedemkrat pogostejša pri ženskah kot pri moških. Pojavi se lahko pri najstnikih in mladih ženskah, pogosteje pa se pojavi v srednjih letih, zlasti pri moških. Ljudje, pri katerih se pojavi Hashimotova bolezen, imajo pogosto družinske člane, ki imajo ščitnične ali druge avtoimunske bolezni, včasih pa imajo tudi sami druge avtoimunske bolezni.
Ščitnična žleza lahko pri Hashimotovem tiroiditisu postane čvrsta, velika in lobulirana, vendar so spremembe v ščitnici lahko tudi neopazne.Page 56 in: Povečanje ščitnice je posledica limfocitne infiltracije in fibroze, ne pa hipertrofije tkiva. Čeprav je njihova vloga pri začetnem uničenju foliklov nejasna, so protitelesa proti ščitnični peroksidazi ali tiroglobulinu pomembna, saj se uporabljajo kot označevalci za odkrivanje bolezni in ugotavljanje njene resnosti. Menijo, da so sekundarni produkti uničenja žleze, posredovanega s celicami T.
Za Hashimotov tiroiditis je značilna tudi infitracija ščitničnega tkiva z levkociti, predvsem limfociti T. Redka, toda resna zapleta sta ščitnični limfom, običajno B-celični, in ne-Hodgkinov limfom.
Dejavniki tveganja Močno genetsko komponento so potrdili v študijah z monozigotnimi dvojčki, ki so ne glede na klinično sliko pokazale 38–55-odstotno skladnost in še večjo skladnost protiteles proti ščitnici v obtoku (pri monozigotnih dvojčkih do 80 %). Pri dizigotnih dvojčkih niso opazili podobne stopnje skladnosti, kar močno podpira izrazito genetsko etiologijo.
Geni HLA Prvi genski lokus, ki so ga povezali z avtoimunsko boleznijo ščitnice, je bil glavni kompleks histokompatibilnosti (MHC) na kromosomu 6p21, ki kodira HLA-je. Specifični aleli za HLA-je imajo večjo afiniteto za avtoantigene ščitnične peptide in lahko prispevajo k nastanku avtoimunskih bolezni ščitnice. Pri Hashimotovi bolezni so specifično dokazali nepravilno izražanje HLA II na tirocitih. Ti Lahko predstavljajo avtoantigene ščitnice in sprožijo avtoimunsko bolezen. Aleli dovzetnosti za Hashimotovo bolezen so lahko različni. Pri belcih naj bi bili to med drugim aleli DR3, DR5 in DQ7.
Gen CTLA-4 Ta gen je drugi pomemben imunoregulacijski gen, povezan z avtoimunsko boleznijo ščitnice. Polimorfizmi gena CTLA-4 lahko prispevajo k zmanjšanemu zaviranju proliferacije celic T in povečajo dovzetnost za avtoimunski odziv. CTLA-4 je pomemben gen za nagnjenost k tvorbi protiteles proti ščitnici. Analiza povezanosti celotnega genoma je pokazala povezanost regije CTLA-4 s prisotnostjo avtoprotiteles proti ščitnici. Gen CTLA-4 so potrdili kot glavni lokus za ščitnična avtoprotitelesa.
Nereceptorski gen tipa 22 proti tirozin fosfatazi PTPN22 je zadnji identificirani imunoregulacijski gen, ki so ga povezali z avtoimunsko boleznijo ščitnice. Leži na kromosomu 1p13 in se izraža v limfocitih. Deluje kot negativni regulator aktivacije celic T. Mutacija tega gena je dejavnik tveganja za številne avtoimunske bolezni. Šibkejše signaliziranje celic T lahko privede do motenega odstranjevanja timusnih celic celic T, povečana funkcija PTPN22 pa lahko zavira regulativne celice T, ki ščitijo pred avtoimunostjo.
Imunski geni IFN-γ spodbuja celično posredovano citotoksičnost proti ščitnici. Mutacije, ki povzročijo povečano tvorbo IFN-γ, so povezali z resnostjo hipotiroidizma. Hud hipotiroidizem povezujejo z mutacijami, ki vodijo k manjši tvorbi IL-4 (citokini Th2, ki zavirajo celično posredovano avtoimunost), manjšim izločanjem TGF-β (zaviralec proizvodnje citokinov) in mutacijami gena FoxP3, ki je ključni regulacijski dejavnik za pojav celic Treg. Razvoj Hashimotove bolezni so povezali z mutacijo gena za TNF-α (spodbujevalec proizvodnje IFN-γ), kar je povzročilo njegovo večjo koncentracijo.
Z razvojem avtoimunske bolezni ščitnice pri genetsko predisponiranih osebah povezujejo dejavnike, ki jih je mogoče preprečevati, vključno z velikim vnosom joda, pomanjkanjem selena in nalezljivimi boleznimi ter nekaterimi zdravili.
Jod Čezmeren vnos joda je široko sprejet okoljski dejavnik za sprožitev ščitnične avtoimunosti. Pogostnost avtoprotiteles ščitnice je večja na območjih z več razpoložljivega joda. Predlagali so več mehanizmov, po katerih naj bi jod spodbujal ščitnično avtoimunost. Izpostavljenost jodu povečuje jodiranost tiroglobulina in z ustvarjanjem novih epitopov, ki vsebujejo jod, ali izpostavljanjem kriptičnih epitopov povečuje njegovo imunogenost. Morda lahko olajša predstavitev s pomočjo antigen-predstavitvenih celic, poveča vezavno afiniteto T-celičnega receptorja in aktivira specifične celice T.
Izkazalo se je, da izpostavljenost jodu povečuje raven reaktivnih kisikovih vrst. Te okrepijo izražanje znotrajcelične adhezijske molekule-1 na folikularnih celicah ščitnice, ki bi lahko v ščitnico privabile imunokompetentne celice.
Jod je strupen za tirocite, saj se lahko visokoreaktivne kisikove vrste vežejo na lipide in beljakovine v celični membrani. Povzroča poškodbe tirocitov in sproščanje avtoantigenov. Jod spodbuja tudi apoptozo folikularnih celic in vpliva na imunske celice (povečano zorenje dendritičnih celic, povečano število celic T, spodbujanje proizvodnje B-celičnega imunoglobulina).
Podatki iz danske raziskave povezanosti vnosa joda in bolezni ščitnice so pokazali, da so v dveh kohortah (moški, ženske) z zmernim in blagim pomanjkanjem joda ravni tako protiteles proti ščitnični peroksidazi kot tudi protiteles proti tiroglobulinu višje pri ženskah, stopnja pogostnosti obojih protiteles pa narašča s starostjo.
Spol V študiji z zdravimi danskimi dvojčki, razdeljenimi v tri skupine (monozigotni in dizigotični istospolni dvojčki in dvojčki nasprotnega spola), so ocenili, da je bil genetski prispevek k dovzetnosti za nastanek protiteles proti ščitnični peroksidazi 61-odstoten pri moških in 72-odstoten pri ženskah, prispevek k dovzetnosti za nastanek protiteles proti tiroglobulinu pa 39-odstoten pri moških in 75-odstoten pri ženskah.
Močno prevladovanje žensk pri ščitnični avtoimunosti bi bilo lahko povezano s kromosomom X. Ta vsebuje spolne in imunske gene, ki so odgovorni za imunsko toleranco. Poročali so o večji pojavnosti ščitnične avtoimunosti pri bolnicah z višjo stopnjo monosomije kromosoma X v perifernih belih krvnih celicah.
Drugi mogoči mehanizem bi bila lahko neenakomerna inaktivacija kromosomov X, ki bi privedla do pobega X-vezanih lastnih antigenov iz predstavitve v timusu in do izgube tolerance celic T.
Dejavnik tveganja za Hashimotovo bolezen so druge avtoimunske bolezni, velja pa tudi obratno. Avtoimunske bolezni, ki jih najpogosteje povezujejo s Hashimotovim tiroiditisom, vključujejo celiakijo, diabetes tipa 1, vitiligo in alopecijo.
Vpleteni geni se lahko razlikujejo med različnimi etničnimi skupinami, pojavnost pa je večja pri ljudeh s kromosomskimi motnjami, vključno s Turnerjevim, Downovim in Klinefelterjevim sindromom, ki so običajno povezane z avtoprotitelesi proti tiroglobulinu in ščitnični peroksidazi. Postopno izčrpavanje teh celic zaradi citotoksičnega imunskega odziva vodi do višjih stopenj primarnega hipotiroidizma, ki se kaže z nizkimi ravnmi T3/T4 in kompenzacijskim zvišanjem ravni TSH.
Patofiziologija Za nastanek patologije Hashimotovega tiroiditisa so predlagali številne mehanizme.
Prisotna so lahko različna protitelesa proti ščitnični peroksidazi, tiroglobulinu in receptorjem TSH, čeprav majhen odstotek ljudi morda nima nobenega od teh protiteles. Kot navajajo v različnih študijah dvojčkov, ima lahko določen odstotek prebivalstva ta protitelesa, ne da bi se pri tem izrazil Hashimotov tiroiditis. Kljub temu je pomemben dejavnik za apoptotično propadanje celic pri Hashimotovem tiroiditisu od protiteles odvisna, celično posredovana citotoksičnost. Osrednjega pomena za uničenje tirocitov je aktivacija citotoksičnih limfocitov T (celic CD8+) kot odziv na celični imunski odziv, posredovan s celicami T pomagalkami (celice T CD4+). Kot je značilno za preobčutljivost tipa IV, je še en učinek aktivacije limfocitov T pomagalk rekrutiranje makrofagov, saj limfociti osi Th1, ki v ščitničnem tkivu proizvajajo vnetne citokine, omogočajo nadaljnjo aktivacijo makrofagov in njihovo migracijo v ščitnico za neposredno učinkovanje.
Makroskopske morfološke spremembe v ščitnici se kažejo kot njeno splošno povečanje, ki je veliko bolj lokalno nodularno in nepravilno kot pri bolj difuznih vzorcih (npr. hipertiroidizmu). Ko je kapsula žleze neprizadeta in se sama žleza še vedno razlikuje od okoliškega tkiva, lahko mikroskopski pregled bolje razkrije stopnjo poškodbe.
Histološko se preobčutljivost kaže kot difuzna parenhimska infiltracija z limfociti, zlasti plazemskimi celicami B, ki jih pogosto lahko vidimo kot sekundarne limfatične folikle (germinalne centre, ki jih ne smemo zamenjati z normalno prisotnimi koloidno napolnjenimi folikli, ki gradijo ščitnico). Atrofijo koloidnih teles obdajajo Hürthlejeve celice z močno eozinofilno, zrnato citoplazmo, tj. metaplazija običajnih kubičnih celic, ki tvorijo sluznico ščitničnih foliklov. Močna atrofija ščitnice se pogosto kaže z gostejšimi fibroznimi kolagenskimi trakovi, ki ostanejo znotraj meja ščitnične kapsule.
Diagnoza sličica|Ultrazvočni posnetek ščitnice (vzdolžni desni reženj) pri osebi s Hashimotovim tiroiditisom Diagnozo običajno postavijo tako, da v serumu določijo zvišano raven protiteles proti tiroidni peroksidazi, možen pa je tudi seronegativni (brez avtoprotiteles v obtoku) tiroiditis.