náhľad|Kryštalografická štruktúra heterodiméru kalcineurínu zloženého z katalytickej (PPP3CA) a regulačnej (PPP3R1) podjednotky. náhľad|Regulácia importu nukleárneho faktora aktivovaných T buniek z cytozolu do jadra bunky pomocou kalcineurínu Kalcineurín (tiež PP2B) je proteínová serínová a treonínová fosfatáza, ktorá desfosforyluje nukleárny faktor aktivovaných T buniek (NF-AT) za vysokej koncentrácie vápenatých iónov v cytozole a viaže sa naň.
Vzrast koncentrácie vápenatých iónov v bunke je daný aktiváciou T buniek cudzími antigénmi. Signalizačná kaskáda vedúca ku kalcineurínu začína u receptora T-lyfocytov prre antigén (TCR), pokračťuje cez vápenaté katióny ako druhých poslov, ktoré sa viažu na kalmodulín, ktorý aktivuje kalcineurín. Defosforylácia nukleárneho faktora aktivovaných T buniek odhalí importné signály do jadra bunky a zakryje exportné signály z jadra. Z cytozolu do jadra je cez jadrové póry importovaný komplex calcineurínu a NF-AT, pričom v jadre NF-AT spustí transkripciu určitých génov, ktoré sú zodpovedné za aktiváciu T buniek.
Nukleárny faktor aktivovaných T buniek (NF-AT) spustí transkripciu génov pre cytokíny (interleukín 2, interleukín 3, interleukín 4, interleukín 5, faktor stimulující rast kolónií granulocytov a makrofágov (GM-CSF), tumor nekrotizujúci faktor α (TNF-α), interferón γ (IFN-γ). NF-AT ďalej reguluje transport proteínov a iónov, moduluje enzymatickú aktivitu a hrá úlohu v apoptóze. Dôsledkom je utlmenie aktivácie T lymfocytov a utlmenie proliferácie B lymfocytov, ktoré sú závislé na T-lymfocytoch.
Po poklese koncentrácie vápenatých iónov v jadre bunky dôjde ku disociácii kalcineurínu od NF-AT a kalcineurín fosforyluje NF-AT, čím sa odhalí exportný signál z jadra do cytozolu a prekryje sa importný signál do jadra. Dôsledkom je relokácia fosforylovaného NF-AT z jadra bunky do cytozolu.
Imunosupresíva ako cyklosporín A alebo takrolimus inhibujú kalcineurín, čoho dôsledkom je neschopnosť kalcineurínu defosforylovať NF-AT, neschopnosť NF-AT prechádzať do jadra, nemožnosť spustenia transkripcie génov dôležitých pre aktiváciu T buniek a v konečnom dôsledku tieto látky blokujú aktiváciu T buniek. Tieto liečivá sa používajú na zabránenie odmietnutia transplantovaného orgánu.
Druhou skupinou imunosupresív sú liečivá ako sirolimus (rapamycín) a everolimus, ktoré inhibujú cicavčí cieľ rapamycínu, majú synergický efekt pri terapii spolu s inhibítormi kalcineurínu (cyklosporín A a takrolimus), pretože inhibujú iný enzým.
Referencie
Pozri aj
cyklosporín A, inhibítor kalcineurínu takrolimus, inhibítor kalcineurínu sirolimus rapamycín everolimus imunosupresívum imunomodulancium
Kategória:Proteínkinázy