náhľad|Páskový diagram ľudského FKBP12 v komplexe so sirolimom (rapamycínom) interagujúceho s doménou viažucou rapamycín proteínu asociovaného s komplexom FKBP12-rapamycín (cicavčí cieľ rapamycínu, mTOR).
Cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR, ang. mammalian target of rapamycin, E.C. 2.7.11.1) je serínová treonínová kináza, súčasť signalizačnej kaskády mTOR, ktorá je inhibovaná látkami, ktoré sa využívajú ako liečivá pri transplantácii orgánov, prípadne na liečbu rakoviny, ku ktorým patrí imunosupresívum sirolimus, kedysi nazývaný rapamycín a cytostatikum everolimus. Obdidve tieto látky sa viažu na imunofilín FK viažuci proteín 12 (FKBP-12), s ktorým vytvárajú inhibičný komplex, ktorý inhibuje mTOR.
mTOR je signalizačný proteín sigalizačných kaskád, ktorých cieľom bunkový rast, proliferácia, zvýšený metabolizmus a prežitie bunky. Signalizačná kaskáda mTOR je stimulovaná rastovými faktormi, živinami a prijíma informácie o energetickom stave bunky. Súčasťou kaskády mTOR je aktivácia signalizačných proteínov Akt, 4E-BP1 a S6K. Proteíny 4E-BP1 a S6K sú aktivované fosforyláciou, čoho dôsledkom je zvýšená syntéza proteínov a tvorba ribozómov de novo. Signalizačná kaskáda mTOR hrá dôležitú úlohu v postupe fázami bunkového cyklu. Zvýšenú aktivitu mTOR dráhy je možné pozorovať v prípade akútnej myeolidnej leukémie (AML, acute myeloid leukemia) a akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL, acute lymphoblastic leukemia), ktoré sú obe charakteristické nadmernou proliferáciou bielych krviniek a nízkou mierou prežitia pacientov. Existujú tri rôzne prístupy na inhibíciu mTOR dráhy, pričom sa líšia mierou úspešnosti a štádiom výskumu:
Rapamycin a jeho deriváty (everolimus, temsirolimus) sú najčastejšími inhibítormi, ale keďže nie sú jednoznačne špecifické, Dvojaké inhibitory cielené na mTOR ako aj PI3K dráhu dosiahli niekoľko úspechov v pôsobení na akútnu myeolidnú leukémiu a akútnu lymfoblastickú leukémiu, Nová generácia inhibítorov mTOR: PP-242 alebo Torín 1 vykazujú najsľubnejšie výsledky s dlhodobým ústupom akútnej leukémie. Cicavčí cieľ rapamycínu je exprimovaný v takmer všetkých bunkách, pretože je mediátorom energetického dostatku bunky. Aktivita mTOR je kontrolovaná najmä inzulínom, ktorý sa objavuje v krvnom riečisku po jedle pri vysokých koncentráciách glukózy v krvi. Ďalej je mTOR aktivovaný rastovými faktormi, ktoré sú vylučované do extracelulárneho priestoru buniek, ktoré majú vhodné podmienky pre rast. mTOR je aktivovaný aj rozvetvenými aminokyselinami (BCAA), ku ktorým patria valín, leucín a izoleucín, pričom leucín je z nich najsilnejší aktivátor mTOR. náhľad|Zhrnutie signálnej dráhy fosfoinozitid 3-kinázy (PI3K) — proteínkinázy B (AKT) — cicavčieho cieľa rapamycínu (mTOR). Dráha PI3K sa aktivuje, keď sa receptorové tyrozínkinázy (RTK) alebo receptory spriahnuté s G proteínom (GPCR) viažu na rastové faktory a vedú k aktivácii AKT. Po aktivácii, AKT spúšťa fosforyláciu mTOR, p70S6 kinázy 1 (p70S6K) a eukaryotického proteínu viažuceho translačný faktor 4E 1 (4EBP1), čo vedie k modulácii génovej transkripcie súvisiacej s agresivitou rakoviny. AKT tiež stimuluje odolnosť voči bunkovej smrti zvýšením expresie myšieho homológu dvojitej minúty 2 (MDM2) a prosurvivalových proteínov, ako je Bcl2 a proteín XIAP viazaný na chromozóm X, a znížením expresie Forkhead box O3 (FOXO3) a proapoptotických proteínov. mTORC2 fosforyluje AKT a indukuje reorganizáciu aktínu, čo vedie k motilite buniek.
Signalizačná kaskáda od insulínu mTOR je súčasťou mnohých signalizačných kaskád, ale inzulín je hlavný aktivátor mTOR. Po naviazaní inzulínu na inzulínový receptor dôjde ku fosforylácii proteínu IRS-1, ktorý aktivuje fosfatidylinozitol-3-kinázu (PI3K), ktorá fosforyluje hydroxylovú skupinu v D3 pozícii inozitolového kruhu fosfatidylinozitídov, čím vznikne fosfatidylinozitol-3,4,5-trisfosfát (PIP3) ako druhý posol. PIP3 aktivuje fosfoinozitid-dependentnú kinázu 1 (PDPK1), ktorá aktivuje proteínkinázu B (AKT/PKB). PKB bráni proteínom Tsc1 a Tsc2, aby aktivovali GTPázu Rheb, ktorá tak zostáva v stave s naviazaným GTP, kedy je aktívna a schopná aktivovať komplex cicavčieho cieľa rapamycínu 1 (mTORC1).
mTOR ako súčasť komplexu mTORC1 podporuje syntézu bielkovín a utilizáciu aminokyselín. mTOR podporuje syntézu bielkovín, tým, že aktivuje signalizačný proteín S6K1, ktorý fosforyluje a aktivuje ribozomálny proteín S6. mTOR blokuje inhibítoir translácie 4E-BP, čím taktiež podporuje syntézu bielkovín.
mTOR a leptín Leptín je hormón, ktorý znižuje chuť do jedla (anorexigénny účinok). Existuje negatívna spätná väzba medzi aktivovaným komplexom cicavčieho cieľa rapamycínu 1 (mTORC1) a leptínom, pretože mTORC1 stimuluje expresiu génu pre leptín po jedle.
Referencie
Pozri aj
Inhibítor cicavčieho cieľa rapamycínu Sirolimus Temsirolimus Everolimus
Iné projekty
Kategória:Kinázy