Мантийноклеточная лимфома (МКЛ, ) является уникальным подвидом неходжкинской лимфомы (НХЛ, ). Для неё весьма характерна хромосомная транслокация t(11;14)(q13;q32) и гиперэкспрессия ядерного белка циклин D1.

Большинство пациентов с МКЛ попадают в поле зрения врачей уже в продвинутой стадии заболевания (). Часто наблюдается экстранодальное (внеузловое) поражение (), то есть распространение МКЛ за пределы лимфатической системы. В соответствии с имеющимися у каждого конкретного пациента клиническими и биологическими факторами риска, МКЛ может иметь либо медленное, но неуклонно прогрессирующее (индолентное), либо, наоборот, агрессивное, бурное течение. На сегодняшний день для МКЛ практически не существует лечения, способного привести к радикальному излечению (полному исчезновению всех клеток МКЛ из организма и отсутствию последующих рецидивов болезни), а не просто к временным ремиссиям, за которыми следуют рецидивы. Единственным исключением из этого правила является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Этот метод действительно способен радикально излечить МКЛ (хотя и не во всех случаях) и дать шанс на отсутствие рецидивов. Однако современные схемы иммунохимиотерапии с последующей консолидацией при помощи высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у молодых пациентов, появление всё большего количества эффективных альтернативных схем иммунохимиотерапии для последовательного применения при очередных рецидивах МКЛ или при резистентности к терапии первой линии, появление новых таргетных препаратов для лечения МКЛ и развитие стратегий поддерживающей терапии привели к улучшению показателей общей и безрецидивной выживаемости. Медиана выживаемости больных со впервые диагностированным МКЛ за последние годы увеличилась с 3 до 6 лет.

Исторические сведения Впервые этот подвид лимфомы был специфически распознан и описан Леннертом, который в 1973 году описал её и дал ей название «диффузная герминоцитома» (). Затем, с принятием Кильской классификации 1974 года, этот подвид лимфомы был переименован в «центроцитарную лимфому» или «лимфому из центроцитов» (). В последующем эту разновидность НХЛ называли различными морфологически-описательными терминами — «лимфома мантийной зоны» (), «лимфоцитарная лимфома промежуточной степени дифференциации» ( или ).

В 1992 году, на основании сформировавшегося у онкогематологов общего понимания того, что данный подвид НХЛ обладает своими характерными морфологией и иммунофенотипом клеток и что для него характерна конкретная цитогенетическая аномалия — t(11,14)(q13,q32) и конкретная биохимическая аномалия — гиперэкспрессия циклина D1, был предложен ставший затем общепринятым термин «мантийноклеточная лимфома». Этот термин отражает очевидное происхождение клеток МКЛ от мутировавших нормальных B-лимфоцитов мантийной зоны лимфатических узлов. После достижения этого прорыва в понимании природы МКЛ стало возможным сосредоточить клинические и патогенетические исследования на этой чётко очерченной форме с ясными диагностическими критериями. Это, в свою очередь, привело к углублению текущего понимания природы МКЛ, спектра её клинических и биологических вариантов, и связанных с МКЛ особых терапевтических проблем и сложностей.

Эпидемиология МКЛ Больные с МКЛ составляют примерно 4-6 % от общего количества больных НХЛ. — «Frequency of lymphoid neoplasms. (Source: Modified from WHO Blue Book on Tumour of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. 2001, p. 2001.)».. Характерно большее преобладание мужчин пожилого возраста, по сравнению с другими подтипами лимфом. Соотношение мужчин и женщин составляет примерно 4:1. Средний возраст заболевших, на момент первого обращения к врачу, около 65 лет. Не было установлено никаких специфических этиологических факторов, предрасполагающих к развитию МКЛ. У родственников пациентов с МКЛ первой степени родства обнаруживается статистически достоверно повышенный риск развития других лимфоидных новообразований. Однако возникновение именно МКЛ у нескольких членов одной семьи — довольно редкое событие.

Клиническая картина МКЛ

Больные с МКЛ обычно впервые попадают в поле зрения врачей уже в продвинутой стадии заболевания. Более 90 % пациентов на момент постановки диагноза уже находятся в стадии III или IV, и часто имеют так называемые B-симптомы, или конституциональные симптомы, отражающие общую интоксикацию организма — лихорадку (гипертермию), ночные поты, необъяснимую потерю массы тела более 10 % за последние полгода. Спленомегалия (увеличение размеров селезёнки наблюдается более чем у 50 % пациентов, часто в сочетании с лейкемической фазой болезни — то есть наличием клеток МКЛ в крови. У некоторых пациентов заболевание носит в значительной степени не-узловой характер и ограничивается поражением костного мозга и/или селезёнки, в сочетании с наличием клеток МКЛ в крови. По не вполне понятным причинам, у этих пациентов может наблюдаться более медленное течение болезни, чем у больных с преимущественным поражением лимфатических узлов. Наиболее распространённым внеузловым (экстранодальным) поражением при МКЛ является поражение желудочно-кишечного тракта. В частности, могут наблюдаться лимфоматозные полипы толстой кишки или полипы желудка. Субклиническое поражение слизистой оболочки желудка или толстой кишки наблюдается у большинства пациентов при эндоскопической биопсии, даже при отсутствии явных полипов или видимых изменений слизистой оболочки. Этот тропизм МКЛ по отношению к ЖКТ пока ещё не получил полного объяснения, но он может быть связан с экспрессией на поверхности клеток МКЛ молекул адгезии, таких, как молекула хоуминг-рецептора слизистой α4β7. Может наблюдаться также поражение мочеполовой системы, лёгких и мягких тканей, в том числе мягких тканей головы и шеи, периорбитальных тканей глаза. Поражение центральной нервной системы, либо паренхиматозное (в самой ткани головного мозга), либо лептоменингеальное (оболочечное), для первоначального проявления МКЛ не характерно. Однако специфическое МКЛ-поражение ЦНС может развиться у больных с МКЛ впоследствии, в связи с прогрессированием заболевания. Также у небольшой части больных, особенно с бластоидным вариантом МКЛ, встречаются изолированные ЦНС-рецидивы после первоначально успешного лечения. Частота возникновения ЦНС-рецидивов увеличилась в последнее время в связи с появлением более эффективной системной терапии и увеличением продолжительности выживания больных с МКЛ. Раньше большинство больных с МКЛ до возникновения ЦНС-рецидива просто не доживали, погибая от вне-церебральных рецидивов. Поэтому сейчас в клинических исследованиях исследуется роль ЦНС-профилактики (интратекальной химиотерапии и/или облучения ЦНС) в общей схеме лечения МКЛ и в профилактике ЦНС-рецидивов.

Латентный период МКЛ и лимфомогенез Так же, как и в случае большинства других видов злокачественных опухолей, истинная продолжительность латентной фазы заболевания, от момента первоначальной опухолевой трансформации некоего B-лимфоцита, до момента появления первых клинических симптомов болезни, не известна. Не известна также и последовательность лимфомогенеза при МКЛ — последовательность событий от первоначального трансформирующего события до момента окончательного озлокачествления и начала неконтролируемой клональной пролиферации и экспансии. Предположительно, латентная фаза болезни в случае МКЛ может быть довольно длительной. Ключ к пониманию того, о каком приблизительно временном интервале может идти речь, даёт интересный случай, в котором диагноз МКЛ был одновременно установлен у пациента и у донора 12 лет спустя после аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток по поводу совсем другого расстройства. При этом была установлена идентичная — донорского происхождения — клональность клеток МКЛ у донора и реципиента. Кроме того, был опубликован ряд наблюдений, в которых было показано, что у ряда пациентов с установленным диагнозом МКЛ, в лимфатических узлах, удалённых за 7-15 и более лет до установления диагноза, притом удалённых по совершенно другим поводам, были случайно найдены «оккультные» (единичные) клетки МКЛ с характерной транслокацией t(11;14)(q13;q32). В других сообщениях было показано, что иногда при хирургическом удалении лимфатических узлов по тем или иным поводам, у лиц, не имеющих диагноза МКЛ или даже подозрения на лимфому, обнаруживаются «оккультные» клетки МКЛ с характерной транслокацией t(11;14)(q13;q32) и характерной гиперэкспрессией циклина D1 — так называемая МКЛ in situ. Истинное клиническое значение таких находок не известно. Необходимость лечения больных с подобного рода случайно обнаруженной «оккультной» МКЛ in situ до появления клинических симптомов также не доказана. У некоторых, но не у всех, из этих пациентов с «МКЛ in situ» впоследствии развивается явная клиника МКЛ, у других — нет. Эти данные поддерживают современное представление о длительном латентном периоде от трансформирующего события до развития явной клиники МКЛ. Кроме того, эти данные заставляют предположить, что необходимым для развития МКЛ первичным трансформирующим событием, инициирующим дальнейший лимфомогенез, является появление в клетке гиперэкспрессии циклина D1 в результате транслокации t(11;14)(q13;q32).

Патоморфологическая картина МКЛ По мере того, как были всё более подробно охарактеризованы иммунофенотип и цитогенетика клеток МКЛ и, самое главное, после того, как была обнаружена и понята сильная корреляция этого вида лимфомы со специфической хромосомной транслокацией t(11;14)(q13;q32), приводящей к характерной гиперэкспрессии циклина D1, значительно упростилась дифференциальная диагностика МКЛ от других мелкоклеточных лимфом.

Нормальная цитоархитектоника лимфатических узлов, поражённых МКЛ, как правило, стёрта или затушёвана в связи с диффузным распространением клеток МКЛ, имеющих однообразный, монотонный вид. В некоторых случаях может наблюдаться более узловой, менее диффузный характер роста клеток МКЛ, или же клетки МКЛ можно увидеть окружающими остаточные уцелевшие от разрушения реактивные зародышевые центры, по типу мантийной зоны вокруг них. Узловой, а не диффузный, характер роста МКЛ или частичное сохранение цитоархитектоники по типу мантийной зоны вокруг реактивных зародышевых центров, как правило, сопряжены с более медленным течением болезни и более длительной выживаемостью.

В классических случаях (80-90 % всех случаев МКЛ) клетки МКЛ имеют небольшой или средний размер, со скудной цитоплазмой и с переменно неправильными в контурах ядрами. Ядерный хроматин гранулирован. Клетки МКЛ могут иметь небольшое, нечёткое, почти неразличимое эозинофильное ядрышко. Изредка клетки МКЛ могут напоминать малые лимфоциты с круглыми ядрами, или иметь внешний вид, отчасти напоминающий моноциты (моноцитоидный вид). Вариант, при котором клетки МКЛ напоминают малые лимфоциты, обычно отличается медленным течением. Крупные клетки, напоминающие центробласты или иммунобласты, для МКЛ не характерны. Фон часто содержит гиалинизированные мелкие кровеносные сосуды и может содержать гистиоциты. Пролиферативные центры отсутствуют. Иногда в фоне можно видеть плазматические клетки, но они являются реактивными, а не частью неопластической (опухолевой) популяции.

В части случаев МКЛ морфология не типична. Так, например, при бластном или бластоидном варианте МКЛ злокачественные клетки напоминают лимфобласты со скудной цитоплазмой и тонким ядерным хроматином. При этом варианте часто отмечается очень высокий пролиферативный индекс, то есть очень высокая скорость деления клеток. При плеоморфном варианте МКЛ злокачественный клон состоит из более разнообразно (плеоморфно), немонотонно выглядящих клеток, которые крупнее, чем типичные клетки МКЛ, и имеют большие ядра с неправильными контурами и хорошо заметные ядрышки. Оба морфологических варианта МКЛ связаны с более агрессивным течением болезни и прогностически менее благоприятны, чем типичный вариант.

Иммунофенотип клеток МКЛ