Метадо́н ((RS)-6-(диметиламино)-4,4-дифенилгептан-3-он) — синтетический лекарственный препарат из группы опиоидов, применяемый как анальгетик, а также при лечении наркотической зависимости. Химическая формула: C21H27NO.
Синонимы: амидон (amidone), анадон (anadon), фенадон (phenadone), долофин (dolophine), физептон (physeptone), гептадон (heptadone).
Применение в медицине Метадон применяется в ряде стран в заместительной терапии употребления «тяжёлых» наркотиков как заместитель героина («метадоновая программа»). В 2005 году он был включён в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств — раздел 24 «Психотерапевтические лекарственные средства», пункт 24.5 «Лекарственные средства, применяемые в программах лечения зависимости от психотропных веществ» — с оговоркой о том, что он должен использоваться только в рамках отработанной программы поддержки.
Правовой статус В России метадон и некоторые его производные (альфацетилметадол, ацетилметадол, бетаметадол, бетацетилметадол, изометадон, D-метадон, L-метадон, 4-циано-2-диметиламино-4,4-дифенилбутан) входят как наркотические средства в Список I Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации (оборот запрещён).
История Впервые был синтезирован в 1937 году немецкими исследователями Максом Бокмюлем и Густавом Эрхартом с использованием дифенилацетонитрила и диметиламин-2-хлорпропанаМНПЦ. Обезболивающие: краткая история .. Позже синтез изменили на более простой, где использовалась уже дифенилбутансульфокислота. В 1942 году был налажен промышленный выпуск препарата амидон, использовавшегося в качестве анальгетика в экспериментальных целях.
Владельцем патента на производство (до его истечения) являлась медицинская компания Eli Lilly and Company.
Существует миф, что название препарата «дольфин» (другое название метадона) является производным от имени Адольфа Гитлера. На самом деле название утвердилось в качестве торговой марки уже после Второй мировой войны по инициативе всё той же Eli Lilly and Company и, вероятнее всего, образовано от (боль) и (конец), то есть буквально «болеутолитель»* «After the war the factory where methadone was invented fell under American control and it was they who began the first clinical trials in 1947. The American pharmaceutical company Eli-Lilly first coined the name Dolophine — not in honour of Adolf (as has been thought) but probably as a combination of the Latin word dolor (pain) and the French fin (end)» — The history of methadone // Andrew Preston (Dorchester, United Kingdom: West Dorset community alcohol and drugs advisory service) m01.gif (55784 bytes) The Methadone Handbook Island Press Ltd, 1996 ISBN 0-9520600-0-0 «The section on the history of methadone should put some well worn myths to rest: in particular the text points out that the name 'Dolophine' — which was reputed to be derived from Adolf Hitler — was not in fact created as a trade name until after the war, by the Eli-Lilly pharmaceutical company, and was probably derived from the French words 'dolor' (pain) and 'fin' (end).» — Dr. Michael Farrell (National Addiction Centre) Foreword (копия)// Andrew Preston (Dorchester, United Kingdom: West Dorset community alcohol and drugs advisory service) Methadone Briefing . — SmallBusinessWebHosting, 2006 (копия). «Раздел, посвящённый истории возникновения и применения метадона, призван разрушить немало устоявшихся мифов. Так среди прочего, в книге объясняется, что название препарата „дольфин“, считавшегося производным от „Адольф Гитлер“, на самом деле утвердилось в качестве торговой марки лишь по окончании Второй мировой войны по инициативе фармацевтической фирмы „“. Не исключено, что в его основе французские слова „douleur“ (боль) и „fin“ (конец)» — Д-р Майкл Фаррелл Предисловие (С.3) // Эндрю Престон «Руководство по метадону». — 11-е изд. / Пер. с англ. Е. Смирнова, рец. Л. Власенко. — Евразийская сеть снижения вреда (ЕССВ), 2010..
Терапевтическое действие Метадон представляет собой агонист μ-опиоидных рецепторов; некоторые данные указывают также на то, что он является антагонистом NMDA-рецептора. Обладает множеством эффектов, качественно сходных с действием морфина. Основное терапевтическое применение метадона — обезболивание, детоксикация или заместительная терапия опиоидной зависимости.
При терапевтических дозах метадон проявляет анальгезирующее и седативное действие. Наиболее заметно он влияет на ЦНС и гладкомышечные органы. Эффект наступает спустя 20—30 минут после перорального приема. Анальгезирующее действие проявляется через 4—6 часов.
Из-за длительного периода полувыведения метадона полный анальгетический эффект может быть достигнут лишь после 3—5 дней использования. Следовательно, дозу метадона при лечении боли необходимо титровать медленнее, чем дозу других опиоидов.
Фармакокинетика Отмечается очень большая индивидуальная вариабельность при исследовании токсикокинетики и токсикодинамики метадона, и по данной причине он представляет собой потенциально опасный препарат при использовании его в медицинских целях. После перорального приёма биодоступность метадона колеблется от 36 до 100 %, а пиковые концентрации в плазме достигаются за промежуток от 1 до 7,5 часов. После приёма ежедневных пероральных доз в диапазоне от 10 до 225 мг стационарные концентрации в плазме колебались от 65 до 630 нг/мл, а пиковые концентрации — от 124 до 1255 нг/мл. После введения нескольких доз метадона конечный период полувыведения, согласно исследованиям, сильно варьировал и составлял от 8 до 59 часов в различных исследованиях. Период полувыведения метадона у пациентов с толерантностью к опиоидам обычно составляет приблизительно 24 часа; его период полувыведения у пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет приблизительно 55 часов. Таким образом, продолжительность эффекта увеличивается у пациентов, ранее не получавших опиоиды.
Побочные эффекты и осложнения Толерантность к метадону развивается медленно. Наркотический потенциал и длительность эйфорического эффекта сопоставимы с известными для морфина. Минимальная летальная доза для случайного потребителя — 30 мг.
Абстинентный синдром От большинства других опиоидов метадон отличается, в частности, длительным действием и гораздо более продолжительным абстинентным синдромом. Метадоновая абстиненция обычно длится около месяца, она более тяжела, чем героиновая, и с трудом поддаётся лечению (требуется больший объём препаратов и на более длительный срок). Опиоидный абстинентный синдром характеризуется некоторыми или всеми из следующих признаков: беспокойство, слезотечение, ринорея, зевота, потоотделение, озноб, миалгия, мидриаз, раздражительность, боль в спине, в суставах, слабость, спазмы в животе, бессонница. Могут развиваться и некоторые другие симптомы, включая тошноту, анорексию, рвоту, диарею, повышение артериального давления, повышение частоты дыхания или пульса. Из-за возможности абстинентного синдрома с потенциальным риском для здоровья не следует резко самому прекращать приём метадона, если он принимался длительное время.В таком случае следует обратиться к врачу для прекращения приёма метадона и безопасного снятия абстинентного синдрома.
Передозировка и угнетение дыхания По причине медленной скорости выведения метадона из организма контролировать его терапевтическую дозу очень сложно, что обусловливает риск частых передозировок. Случаи угнетения дыхания, в том числе со смертельным исходом, отмечались в начале лечения этим препаратом, даже когда пациенты применяли его в соответствии с рекомендациями и не злоупотребляли им. Правильный подбор дозировки и правильное титрование очень важны; метадон должен назначаться только медицинскими работниками, знающими, как использовать его для детоксикации и заместительной терапии опиоидной зависимости. Следует проявлять осторожность при переводе пациентов с других опиоидов на метадон, так как существует проблема неполной перекрёстной толерантности: пациенты, толерантные к другим агонистам μ-опиоидных рецепторов, могут иметь непереносимость метадона, что обусловливает риск тяжёлого угнетения дыхания при переходе на этот препарат. Сообщалось о случаях смерти при переходе на метадон после длительного лечения высокими дозами других опиоидных агонистов и во время начала лечения метадоном опиоидной зависимости у пациентов, ранее злоупотреблявших высокими дозами других агонистов опиоидных рецепторов. Риск смертельно опасной передозировки резко повышается также при совместном употреблении метадона и «уличных наркотиков». Передозировка также может произойти при сочетании метадона с определёнными обезболивающими, включая оксиконтин, гидрокодон, морфин, кодеин; при сочетании метадона с другими веществами, угнетающими ЦНС, в частности бензодиазепинами и алкоголем.
Риск угнетения дыхания особенно значим у пожилых или ослабленных пациентов, а также у тех, кто страдает от состояний, сопровождающихся гипоксией или гиперкапнией, при которых даже умеренные терапевтические дозы метадона могут опасно снизить лёгочную вентиляцию. Метадон следует назначать с особой осторожностью пациентам с состояниями, сопровождающимися гипоксией, гиперкапнией или снижением дыхательного резерва, такими как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь лёгких или лёгочное сердце, тяжёлое ожирение, синдром апноэ во сне, микседема, тяжелый кифосколиоз, угнетение ЦНС или кома. У этих пациентов при лечении боли следует рассмотреть возможность использования неопиоидных анальгетиков, а метадон использовать лишь в самой низкой эффективной дозе и только под тщательным медицинским наблюдением.
Способность опиоидов вызывать угнетение дыхания и повышение давления спинномозговой жидкости могут заметно возрастать также при наличии травмы головы, других внутричерепных поражений или ранее существовавшего повышения внутричерепного давления. Таким пациентам следует применять метадон с осторожностью и лишь в том случае, если это будет сочтено действительно необходимым.
Признаки передозировки метадона могут включать в себя тошноту и рвоту, головокружение, избыточную седацию, невнятную речь, пену изо рта, сужение зрачков, медленное или поверхностное дыхание, сонливость, прохладную, липкую или посиневшую кожу, потерю сознания, вялость мышц. При передозировке могут присутствовать такие осложнения, как угнетение дыхания, апноэ, подавление кровообращения (гипотензия и брадикардия) вплоть до остановки сердечной деятельности, кардиогенный и некардиогенный отёк легких, спазм сфинктера мочевого пузыря, рабдомиолиз, острая почечная недостаточность, гипоксическое поражение головного мозга и появление ишемических очагов, прямое поражение мозжечка, нарушение сознания вплоть до комы. Тяжёлые проявления передозировки метадона, такие как остановка сердца, могут приводить к смерти.
При передозировке опиоидов используется их антидот: чистый антагонист опиоидных рецепторов — налоксон. Выпускается в ампулах по 1 мл — 0,4 мг. Период полувыведения составляет около 1 часа. Бывает, что даже после эффективного лечения налоксоном через 30 минут — 2 часа пациенты снова впадают в кому с риском для жизни. Поэтому очень часто единственным методом лечения тяжёлой передозировки метадона является ИВЛ до выведения препарата из организма в условиях отделения реанимации. Поскольку метадон имеет длительный период полувыведения, а налоксон — короткий, необходимо обеспечить длительную инфузию или многократное применение налоксона в течение нескольких часов. Антагонисты опиоидов (налоксон и др.) не следует назначать при отсутствии клинически значимого угнетения дыхания и подавления кровообращения, так как у человека с физической зависимостью от опиоидов введение обычной дозы антагониста опиоидных рецепторов может вызвать острый абстинентный синдром. Если антагонисты необходимо использовать для лечения угнетения дыхания у физически зависимого от опиоидов пациента, антагонист следует вводить с особой осторожностью и титрацией, начиная с меньших, чем обычно, доз антагониста.