Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) — степень подобия фармацевтически эквивалентного лекарственного средства по отношению к референтному препарату (обычно — дженерика к оригинальному патентованному средству). Определяется экспериментально, in vivo. Основные критерии биоэквивалентности — степень и скорость всасывания лекарства, время достижения максимальной концентрации в крови и её значение, характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма, тип и скорость выведения препарата.
Выделяют также фармацевтическую биоэквивалентность, которая рассматривается, как полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального лекарственного препарата.
Биоэквивалентность (клиническое исследование) — вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения фармацевтической субстанции, количества фармацевтической субстанции, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке соответствующему оригинальному лекарственному препаратуФедеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
История В 1971 г. Office of Technology Assessment (OTA) сформировал группу экспертов для изучения связи между химической (фармакокинетической) и терапевтической эквивалентностью лекарственных средств после чего в 1974 г. вышли рекомендации: «Drug bioequivalence. Recommendations from the Drug Bioequivalence Study Panel to the Office of Technology Assessment, Congress of the United States» на базе которых FDA сформулировало регуляторные требования для принятия данных о биодоступности. Развитие фармацевтического рынка требовало простого и прозрачного способа регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов, в связи с чем в 1984 г. был выпущен акт «Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984» позволяющий FDA регистрировать воспроизведенные продукты с помощью исследований биоэквивалентности.
Основа идеи биоэквивалентности состоит в принятии положения о том, что в случае если фармакокинетические параметры лекарственных препаратов идентичны, то данные препараты можно считать терапевтически эквивалентными, то есть обладающими одним и тем же фармакодинамическим эффектом. Однако, к этому моменту не были сформулированы четкие требования и критерии эквивалентности к подобным исследованиям. Так статистические критерии для определения биоэквивалентности формулировались с начала 80-х годов и претерпевали множественные изменения в период с 1981 по 1983 годы. Одним из первых в 1983 г. был предложен метод 75/75, который принимал гипотезу о биоэквивалентности в случае если 75 % индивидуальных отношений параметров Cmax и AUC T/R были в пределах 75-125 %. Далее в 1987 г. был предложен TOST метод (Two One-Sided Tests Procedure) на основании которого проходило дальнейшее развитие. В период с 1984 по 1992 FDA опубликовало серию различных рекомендаций по проведению исследований сравнительной биодоступности и в июле 1992 г. было выпущено руководство FDA «Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-treatment Crossover Design» основанное на определении 90 % доверительного интервала для отношения логарифмически преобразованных данных. Данное руководство в дальнейшем послужило прообразом для современных требований к проведению исследований биоэквивалентности лекарственных средств.
Цель исследования биоэквивалентности Цель проведения исследований биоэквивалентности — доказать эквивалентность воспроизведенного (гибридного) лекарственного препарата референтному лекарственному препарату по качеству, чтобы экстраполировать результаты доклинических испытаний и клинических исследований, проведенных в отношении референтного лекарственного препарата, на воспроизведенный (гибридный) лекарственный препарат. Проведение исследований биоэквивалентности требуется при внесении изменений в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата (в частности, при изменении состава вспомогательных веществ, технологии производства, места производства, укрупнении или разукрупнении промышленной серии и т. д.), на предрегистрационном этапе при существенном изменении состава, технологии производства лекарственного препарата (если основные доклинические и клинические исследования проведены с неизмененным лекарственным препаратом и необходимо экстраполировать полученные данные о безопасности и эффективности на измененный лекарственный препарат), при изменении лекарственной формы с немедленным высвобождением на лекарственную форму с модифицированным высвобождением, разработке комбинированных лекарственных препаратов и в иных случаяхПравила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза.
Оценка биоэквивалентности Чаще всего биоэквивалентность устанавливается в ходе проведения клинических исследований с участием здоровых добровольцев (субъектов исследования). Однако, в случае если лекарственный препарат способен нанести гарантированный вред здоровью, такие исследования проводятся с участием пациентов, которым показано применение данного препарата, к примеру у пациентов страдающих ВИЧ и онкологическими заболеваниями.
Непосредственная оценка биоэквивалентности проводится на основании сравнения фармакокинетических параметров исследуемых лекарственных препаратов, полученных после приема этих препаратов субъектами исследования. В соответствии с применимыми требованиями биоэквивалентность оценивается на основании параметров AUC (площадь под фармакокинетической кривой) и Cmax (максимальная концентрация). Для этого оцениваемые параметры подвергаются логарифмическому преобразованию, а затем статистическому анализу, который проводится с учетом влияния факторов: лекарственный препарат, период, последовательность, субъект. В ходе статистического анализа выполняется вычисление 90 % доверительных интервалов для разницы логарифмически преобразованных параметров между референтным и тестируемым препаратами (LSM Difference). В случае если искомый доверительный интервал находится в границах 80.00 — 125,00 %, тестируемый лекарственный препарат признается биоэквивалентным референтному лекарственному препарату.
Дизайн исследования биоэквивалентности В исследованиях биоэквивалентности применяются следующие типы дизайна (общий план исследования):
Параллельный дизайн Перекрестный дизайн 2Х2 Репликативный дизайн Адаптивный дизайн
Как правило, исследования биоэквивалентности проводятся по перекрестному дизайну 2Х2. Это означает, что каждый субъект исследования (доброволец) принимает оба препарата. Общая популяция добровольце в данном случае делится на две группы — последовательности. Одна группа «TR» сперва принимает тестируемый лекарственный препарат, затем референтный. Вторая группа «RT» принимает препараты в обратной последовательности. Между приемами лекарственного препарата дизайном исследования предполагается «период отмывки» — это время необходимое для того, что бы препарат полностью вывелся из организма.
В случае если препарат выводится их организма очень медленно, исследование биоэквивалентности может быть проведено по параллельному дизайну. В этом случае каждый доброволец принимает один лекарственный препарат. Проведение исследования по репликативному дизайну возможно если для фармакокинетических параметров этого препарата характерна высока вариабельность. В этом случае каждый доброволец может принимать лекарственный препарат 3 или 4 раза.
Расчет необходимого объема выборки Расчет необходимого объема выборки — важная часть при планировании исследования биоэквивалентности, так как для возможности проведения такого исследования размер популяции должен быть обоснован с научной и этической точки зрения.
При расчете необходимого количества участников обычно используются данные внутри-индивидуальной вариации исследуемых фармакокинетических параметров. Для реализации таких расчетов может быть применим пакет PowerTOST для среды вычислений R Project или при помощи пакета ClinicalTrialUtilities для среды вычислений Julia. Также при вычислении объема выборки могут быть использованы алгоритмы на основе методов Монте-Карло, при этом возможна оценка необходимой выборки с учетом влияния других параметров (гетероскедастичность, адаптивный дизайн и д.р.).
Использование данных по биоэквивалентности Исследования биоэквивалентности обеспечивают достаточную эффективность и безопасность «качественного дженерика», сравнимую с качеством оригинального лекарственного средства.
Причины неполной биоэквивалентности Различия в составе и структуре субстанций для производства препарата (примеси, изомерия, кристаллическая форма и пр.) Различия в составе вспомогательных веществ, использованных для производства дженерика Различия в технологии производства лекарственных форм
См. также Дженерик Фармакокинетика Клинические исследования
Примечания
Литература Викулова С. Биоэквивалентность и дженерики созданы друг для друга. Ремедиум, 1999. © 12. С. 30-32. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. М., МЗ РФ, 2001.- 24 c. Мешковский А. П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов. Фарматека, 1996. © 3. С. 3-7. Щербаков В. ВОЗ вмешивается в производство дженериков. Ремедиум, 2000. © 3. С. 57-60. Hussain AS, et al. The Biopharmaceutics Classification System: Highlights of the FDA’s Draft Guidance Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration. Mills D (2005). Regulatory Agencies Do Not Require Clinical Trials To Be Expensive International Biopharmaceutical Association: IBPA Publications. FDA CDER Office of Generic Drugs — further U.S. information on bioequivalence testing and generic drugs Birkett D (2003). Generics — equal or not? Aust Presc 26 (4): 85-7. Food and Drug Administration (2003). Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations. Rockville (MD): FDA. EMEA, CPMP, Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence, London, July 2001 CPMP/EWP/QWP/1401/98.
Ссылки Категория:Фармакокинетика Категория:Клинические исследования