Ингиби́торы прото́нного насо́са (синонимы: Ингиби́торы прото́нной по́мпы, Ингиби́торы прото́нового насо́са, Ингиби́торы прото́новой по́мпы, Блокаторы прото́нной по́мпы; часто употребляется аббревиатура ИПП, реже — ИПН) — лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты посредством блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса — Н+/К+-АТФазы. Относятся к антисекреторным препаратам.
По химическому строению все ингибиторы протонного насоса являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро. Различаются ингибиторы протонного насоса только химическими радикалами, которые придают им индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей pH-селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т. п.
Из истории ингибиторов протонного насоса Первый опытный образец ИПП был синтезирован в 1974 году, в 1975 г. появился первый промышленный образец — тимопразол. Первый препарат из группы ИПП — омепразол был синтезирован в 1979 годуБельмер С. В. Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний . Доктор. Ру. 2004, № 6, с. 6-9. в Швеции в «Хэссле» — дочерней фирме компании «АстраЗенека» группой исследователей под руководством Ивана ЭстхольмаШведские изобретения и открытия. Из побеждённых в победители. Инфобюллетень, январь 2007, с. 3.. Он был представлен под торговым наименованием «Лосек» в 1988 году в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологовИвашкин В. Т. Школа клинициста. Медицинский вестник. 14.06.2006, c. 9-10.. Этот конгресс признал ингибиторы протонного насоса основной группой кислотоконтролирующих лекарственных средств.
«Лосек» имел очень большой коммерческий успех (даже больший, чем появившийся в 2001 году более совершенный «Нексиум» (эзомепразол) той же фирмы). В 1991 году специалисты крупнейшей японской фармацевтической фирмы «Такэда» синтезировали ИПП лансопразол, который стал одним из её самых успешных продуктовОфициальный сайт Takeda Pharmaceutical. Lansoprazole ..
Успехи в создании антисекреторных препаратов привели к тому, что уменьшилось число операций язвенных больных, в частности, операций ваготомии и, в 1993 году, на конференции гастроэнтерологов в Йеле, было принято соглашение о том, что операция ваготомии не может рассматриваться как метод выбора в лечении язвенной болезни.
Клиническое использование Ингибиторы протонного насоса применяются при лечении широкого круга заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе: диспепсииЗвягин А. А., Щербаков П. Л., Почивалов А. В., Кашников В. В. Эзомепразол (нексиум) в лечении функциональной диспепсии у детей по данным суточного pH-мониторирования . Бюллетень сибирской медицины, 2005., синдрома Золлингера — ЭллисонаОхлобыстин А. В. Диагностика и лечение синдрома Золлингера-Эллисона . Русский Медицинский журнал. — 1998. — Т. 6. — № 7., язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишкиКалмыкова Е. А., Лучинкин И. Г., Сардаров Р. Ш., Силуянов С. В., Сохикян М. Б., Ступин В. А., Токарева Е. Ю. Инъекционные формы блокаторов желудочной секреции в профилактике рецидивов язвенных кровотечений . РМЖ, 2007, т. 15, № 29.Брискин Б. C., Гарсия Х. С. Возможности использования ингибитора протонной помпы омепразола (лосек) для лечения кровоточащих дуоденальных язв. Фарматека, № 4-5 (100) 2005., гастроэзофагеальной рефлюксной болезниПрохорова Л. И., Давыдова А. Н. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей. ВолГМУ, 2007., хронического гастрита и дуоденитаКорниенко Е. А., Клочко О. Г. Выбор ингибиторов протонной помпы при лечении детей . Вопросы детской диетологии. 2004, т. 2, № 2.Афиногенова О. Б., Давыдов Б. И. Современные проблемы гастродуоденита у детей и подростков . Мать и дитя, № 4(19), 2004., пищевода БарреттаЛитература в статье «Пищевод Барретта»., ларингофагеальной рефлюксной болезни и респираторных рефлюкс-индуцированных заболеванийАнтонова Е. А., Герасимова Т. А., Луппова Н. Е., Орлов А. В., Приворотский В. Ф., Романюк Ф. П. Заболевания респираторного тракта у детей, ассоциированные с гастроэзофагеальным рефлюксом . РМЖ, 2004, т.12 № 3., в том числе, рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмыБейтуганова И. М., Чучалин А. Г. Рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма . РМЖ, т. 6, № 17, 1998., хронического панкреатитаМаев И. В., Кучерявый Ю. А., Пирогова А. И., Овсянникова Е. В. Эффективность париета в комплексной терапии обострения хронического панкреатита . Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. № 3, 2003, с. 18-24., ишемической болезни сердца, отягощённой ГЭРБАлексеева О. П., Долбин И. В., Пикулев Д. В. Сочетанное течение ишемической болезни сердца и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. НМЖ, 7, 2006, с. 7-12..
Современный подход к терапии кислотозависимых заболеваний часто предполагает отказ от терапии одним типом препарата, и заключается в том, что лечение производится комплексом препаратов по определённой, международно признанной «схеме»Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Баранская Е. К., Лапина Т. Л., Хакимова Д. Р. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни . М.: 2002..
Механизм действия За продукцию кислоты в желудке отвечают париетальные клетки фундальных желёз. Центральным звеном в секреции соляной кислоты является водородно-калиевая аденозинтрифосфатаза (Н+/К+-АТФаза), которая, будучи встроенной в апикальную (направленную в просвет желудка) мембрану париетальной клетки, выполняет роль протонного насоса, обеспечивающего перенос ионов водорода Н+ через мембрану в пространство желудка в обмен на ионы калия К+ в направлениях, противоположных электрохимическому градиенту для обоих ионов, используя для этого энергию гидролиза молекулы аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). После чего ион калия К+ уже по электрохимическому градиенту транспортируется обратно, вызывая совместный с ним перенос в просвет желудка иона хлора Cl−.
Молекулы ингибиторов протонного насоса, накапливаясь во внутриклеточных канальцах париетальных клеток в непосредственной близости от молекул Н+/К+-АТФазы, после некоторых преобразований трансформируются в тетрациклический сульфенамид, который ковалентно включается в цистеиновые группы Н+/К+-АТФазы, делая тем самым последнюю неспособной участвовать в процессе транспортировки ионов.
Фармакокинетика При приеме внутрь ИПН , попадая в кислую среду желудочного сока, могут преждевременно превратиться в сульфенамиды, которые плохо всасываются в кишечнике. Поэтому они применяются в капсулах, устойчивых к действию желудочного сока. Биодоступность омепразола в такой лекарственной форме составляет около 65%, пантопразола – 77%, у лансопразола она вариабельна. Препараты довольно быстро метаболизируются в печени, экскретируются через почки (омепразол, пантопразол) и желудочно-кишечный тракт (лансопразол). Период полувыведения омепразола – 60 минут, пантопразола – 80-90 минут, лансопразола – 90-120 минут. При заболеваниях печени и почек эти величины существенно не изменяются.
Место ингибиторов протонного насоса среди других противоязвенных препаратов
В соответствии с современными представлениям о причинах язвенной болезни и других кислотозависимых заболеваний, важнейшим фактором их развития является нарушение равновесия между кислотно-пептической агрессией и защитными механизмами слизистой оболочки. Препараты, используемые для лечения этих заболеваний, действуют преимущественно либо на звено агрессии, уменьшая объём соляной кислоты и пепсина, либо на защитное звено, стимулируя защитные свойства слизистой оболочки. К последним относят цитопротекторы, препараты, имеющие различные механизмы действия, направленные на стабилизацию защитных свойства слизистой оболочки, заживление эрозий и язв, восстановление структуры и функции эпителия желудочно-кишечного трактаЯковенко А. В., Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. и др. Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006, № 2, с.1-4..
Антациды уменьшают кислотность желудочного содержимого за счет химического взаимодействия с соляной кислотой. Однако на попытку нейтрализации кислоты щёлочью организм отвечает увеличением кислотопродукции. Таким образом, кислотность желудочного сока не только не снижается, а часто даже повышается, особенно после окончания действия препарата — возникает так называемый «кислотный рикошет». Поэтому современные антацидные препараты, кроме кислотонейтрализации, выполняют функции по стимуляции секреции гидрокарбонатов, увеличивают синтез гликопротеинов желудочной слизи, предохраняют эпителий капилляров от ульцерогенных факторов, связывают лизолецитин и жёлчные кислоты. Российский Гастроэнтерологический журнал, № 4, 1999..
Антихолинергические средства (М-холиноблокаторы) ингибируют М-холинорецепторы, тем самым снижая желудочную секрецию. Их действие не направлено только на холинорецепторы париетальных клеток, они блокируют М-холинорецепторы в различных системах органов. Монотерапия этими препаратами не эффективна и ограничена побочными реакциями. Избирательный М-холиноблокатор пирензепин, действующий на холинорецепторы только фундальных желёз желудка по своей антисекреторной активности не может конкурировать с блокаторами Н2-рецепторов гистамина или ИППНурмухаметова Е. А. Препараты для лечения кислотно-пептических заболеваний . Consilium Provisorum. № 4, т.1, 2001..
Значительным продвижением в терапии кислотозависимых заболеваний стало создание антисекреторных препаратов, относящихся к группе блокаторов H2-гистаминовых рецепторов. Стимуляция H2-гистаминовых рецепторов париетальной клетки гистамином является необходимым условием для последующего секретирования соляной кислоты. Блокаторы H2-рецепторов конкурентным образом ингибируют H2-рецепторы, уменьшая, таким образом, продукцию соляной кислоты.
Самыми современными кислотоснижающими препаратами являются ингибиторы протонного насоса, которые встраиваясь в Н+/К+-АТФазу, блокируют транспортировку ею протонов (ионов водорода Н+) в просвет желудка. Продолжительность эффективного антисекреторного действия ИПП определяется тем, что все «заблокированные» Н+/К+-АТФазы заменяются в клетке новыми за 72-96 часов (а половина Н+/К+-АТФаз — за 30-48 часов)Яковенко А. В. pH-метрия в клинической практике. Учебно-методическое пособие. Федеральный гастроэнтерологический центр МЗ РФ, 2001, 35 с., что заметно больше, чем время действия любого другого противоязвенного препарата.
В настоящее время разрабатывается новая серия блокаторов Н+/К+-АТФазы, так называемые антагонисты кислотного насоса (), которые, в отличие от ингибиторов протонного насоса, блокируют механизм транспортировки Н+/К+-АТФазой ионов калия К+Yeo. M et al.. The Novel Acid Pump Antagonists for Anti-secretory Actions with Their Peculiar Application Biyond Acid Suppression . J. Clin. Biochem. Nutr., 38, 1—8, Jan 2006..
В рандомизированном клиническом исследовании L. Campins et al. было установлено, что второе место в структуре потребления лекарственных средств (ЛС) у пожилых людей занимают ингибиторы протонной помпы (ИПП) и антациды (229 из 252 пациентов) наряду с нестероидными противовоспалительными средствами (8,5% от всех потребляемых ЛС для каждой группы); первое место заняла группа антигипертензивных препаратов (17,6%). Применение ИПП у пожилых больных может быть ассоциировано с рисками развития нежелательных побочных реакций (НПР), о которых известно довольно мало.
Критерии оценки антисекреторного эффекта препаратов
Оценка антисекреторного действия различных препаратов проводится с помощью суточной pH-метрии.
Для оценки антисекреторного эффекта применяют следующие критерии: продолжительность латентного периода — время от момента приёма препарата до того момента, когда внутрижелудочная кислотность достигнет уровня pH = 4 (этот момент считается временем начала действия препарата);